[发明专利]一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用。

背景技术

苯并吡喃酮类化合物广泛存在于天然化合物中，具有较好的生物活性。现有技术中虽然公开了一些苯并吡喃酮类化合物的制备方法，但制备过程多存在副产物多，易导致环境污染等不足。

布帕伐醌（2-[(4-叔丁基环己基)甲基]-3-羟基-1,4-萘二酮，CAS号：88426-33-9，英文名称：Buparvaquone）系Pitman-Moore公司开发的一种牛泰勒焦虫治疗药物，1991年首次在非洲、中东及远东的部分国家上市，商品名Butalex。是治疗泰勒焦虫病的最有效药物，效果超过同类药物--帕伐醌。以2.5mg/kg剂量给患牛肌注，用药1-2次，有效率可达92%。本品还能激活牛的免疫力，改善动物生产性能。

现有技术主要有2条路线。

路线1根据专利EP 0077550，布帕伐醌由2-氯-1,4萘醌与对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：

    

具体合成路线为：对叔丁基环己酸、2-氯-1,4萘醌→缩合→冷却过滤→溶解→过滤→浓缩→重结晶→缩合物水解（二甲醚、水、KOH溶液）→酸析（浓HCl）→冷却过滤→重结晶（乙腈）→烘干→布帕伐醌成品。此路线的主要缺点为使用了较贵重的氧化脱羧试剂AgNO₃，成本较高。而且操作过程较为繁琐，整个过程收率较低，仅为15%。

路线2根据专利CN 101265172，布帕伐醌由2-乙氧基-1,4萘醌和对叔丁基环己乙酸为原料反应生成，合成总反应方程如下：

此路线是在工艺路线1的基础上优化改进而来，路线以乙氧基萘醌、对叔丁基环己酸为原料经缩合，硝酸银氧化脱羧，制得中间体；然后中间体经甲醇溶解，水浴回流，KOH溶液水解脱保护，制得粗品；最后粗品经乙酸乙酯溶解，活性炭脱色冷却析晶，甲醇洗涤得布帕伐醌。此路线与路线1相比主要的优点是提高了产品总收率，收率可达20.63%。

上述两条路线都用到了昂贵的催化试剂AgNO₃，且收率都偏低。因此，有必要开发一种新的工艺来降低生产成本，提高收率。

发明内容

本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种可用于生产布帕伐醌的苯并吡喃酮类化合物。

本发明第二个技术任务是提供上述苯并吡喃酮类化合物的制备方法。     本发明第三个技术任务是提供上述苯并吡喃酮类化合物的应用。

本发明的技术任务是按以下方式实现的：具有式化学结构的苯并吡喃酮类化合物，命名为：3-[(4-叔丁基环己基)二亚甲基]-1,4-苯并吡喃二酮，

式 。

1,4-苯并吡喃二酮与对叔丁基环己乙醛在胺类试剂作用下发生缩合反应，即可得到式所示化学结构的苯并吡喃酮类化合物，合成路线方程如下：

上述制备方法包括以下步骤：

(1) 缩合反应

在惰性气体保护下，将1,4-苯并吡喃二酮、对叔丁基环己乙醛溶于溶剂中，滴加胺类试剂，反应得苯并吡喃酮类化合物粗品；

(2) 精制

用有机溶剂重结晶步骤(1)所得粗品，真空干燥，得到权利要求1所述苯并吡喃酮类化合物。

步骤(1)中所述溶剂优选为甲酸、乙酸或丙酸；所述胺类试剂优选为吗啡啉、异丁胺、三乙胺、二乙胺及其盐、甲酸铵或乙酸铵；缩合反应的温度优选为30～80℃、时间为3～12h。

步骤(2)中有机溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚、 乙酸乙酯、异丙醚或石油醚；真空干燥温度优选为40～80℃。

上述式化学结构的苯并吡喃酮类化合物可用于制备布帕伐醌，制备方法包括：将式化学结构的苯并吡喃酮类化合物溶于溶剂中，在强碱性条件下反应完毕后加入酸性物质中和，真空浓缩得布帕伐醌粗品。合成路线如下：

用溶剂重结晶布帕伐醌粗品，在40℃～80℃下真空干燥，制得布帕伐醌精品；所述溶剂为甲醇、水或者甲醇和水的混合液。

所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或者正丁醇。

所述强碱性优选为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。

加入酸性试剂中和至pH值为7～8，所述酸性试剂优选为盐酸、硫酸或者硝酸。

本发明的苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用与现有技术相比具有以下突出的有益效果：

(一) 苯并吡喃酮类化合物制备过程中无副产物，无环境污染；