[发明专利]艾瓦那非

说明书

技术领域

本发明涉及艾瓦那非中间体及其合成方法、艾瓦那非的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

艾瓦那非（Avanafil），其化学名称为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，化学式为：

艾瓦那非是一种强效、高度选择性的磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，是Vivus公司从日本田边三菱制药公司转让的研究项目，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)。临床试验数据表明，Avanafil与安慰剂相比治疗勃起充分，插入阴道比率高，勃起时间足够长以及成功完成性交的比率较高。除口服剂型外，Vivus公司还在开发Avanafil的尿道给药剂型，用于对口服剂型无反应的患者。

现有技术中有关艾瓦那非的文献有中国发明专利（公开号：CN1527701A），它涉及了一种PDE5抑制剂即艾瓦那非的合成方法，该合成方法的具体化学反应式如下：

虽然该合成方法最终得到了艾瓦那非，但是该合成方法的步骤繁琐，反应操作复杂，反应中需要的试剂较多，不仅导致合成成本高，合成时间较长，还严重影响产品的收率。

发明内容

本发明针对现有技术的缺陷，提供一种合成路线短，成本低，产品收率高的艾瓦那非中间体及艾瓦那非的合成方法。

本发明的第一个目的在于提供一种艾瓦那非中间体A，所述艾瓦那非中间体A的具体结构式如下所示：

其中R₁，R₂，R₃是各自独立的氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、硝基、氨基或羧基，当R₁，R₂，R₃中一个或多个是氢时，R₁，R₂，R₃中的至少有一个是氰基、卤素、巯基、烷硫基或烷氧基磺酰基；R₄，R₅和R₆是各自独立的氢、烷基、环烷基、被任意取代的烷基、烯基、环烯基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、硝基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、杂芳基或杂环，其中杂芳环或杂环部分具有1-3个氮、氧或硫原子。

作为优选，所述的艾瓦那非中间体A的具体结构式如下：其中R₁，R₂是各自独立的氢、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、烷氧基磺酰基、硝基、氨基或羧基。

进一步优选，所述的艾瓦那非中间体A为2,4-二氯-N-（2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲酰胺，其具体结构式如下：

该中间体的熔点为149℃～154℃，元素分析：分子式：C₁₀H₇Cl₂N₅O，理论计算值为C：42.28%，H：2.48%，N：24.65%，实际测定值为C：42.15%，H：2.35%，N：24.85%。

进一步优选，所述的艾瓦那非中间体A为2,4-二甲硫基-N-（2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲酰胺，其具体结构式如下：

该中间体的熔点为172℃～175℃，元素分析：分子式：C₁₂H₁₃N₅OS₂，理论计算值为C：46.89%，H：4.26%，S：20.86%，N：22.78%，实际测定值为C：46.54%，H：4.21%，S：21.01%，N：22.89%。

进一步优选，所述的艾瓦那非中间体A为4-溴-2-甲硫基-N-（2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲酰胺，其具体结构式如下：

该中间体的熔点为163℃～168℃，元素分析：分子式：C₁₁H₁₀BrN₅OS，理论计算值C：38.84%，H：2.96%，S：9.43%，N：20.59%，实际测定值为C：38.69%，H：2.88%，S：9.51%，N：20.55%。