[发明专利]一种培美曲塞二钠冻干组合物及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明为医药领域，更具体地涉及一种培美曲塞二钠的冻干组合物及其制备方法。

 

背景技术

培美曲塞二钠是一种多靶点抗叶酸药，化学结构如式-I所示，分子式为C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆。培美曲塞二钠在临床上作为恶性胸膜间皮瘤的一线药物，适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤；临床上也适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的治疗。

式-I

培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化和光照条件下易发生降解，单纯的培美曲塞二钠在等渗盐水溶液中会降解形成有关物质；因而培美曲塞二钠通常制备成冻干粉针剂。目前在美国以ALIMTA商品名销售的培美曲塞二钠冻干制剂每瓶含相当于500mg培美曲塞的培美曲塞二钠，500mg甘露醇；并用盐酸或NaOH调节pH。

CN1396828A、CN1907284A、CN101411710A、CN102106833A、CN102266298A、CN102525955A、CN102846563A中公开了多种培美曲塞的注射用制剂及其制备方法。其中CN102106833A中公开了采用甘露醇为赋形剂时的培美曲塞注射用制剂的一种制备方法。

 

发明内容

本发明提供了一种培美曲塞二钠的冻干组合物及其制备方法。本发明提供的培美曲塞二钠冻干制剂的制备方法具有冻干周期短的优点；制得的含培美曲塞二钠的冻干组合物具有成品水分低，稳定性好，杂质少的优点。

本发明提供了一种含培美曲塞二钠的冻干组合物，包括质量比为1:( 0.9~1)的培美曲塞二钠与甘露醇；所述冻干组合物按以下方法制备：

(a) 向配液容器中加入配液体积60~80%的注射用水，再向其中加入甘露醇，搅拌溶解；

(b) 向步骤(a)所得溶液中加入培美曲塞二钠，搅拌溶解；

(c) 调节步骤(b)所得溶液的pH值为7.0～8.0；

(d) 向步骤(c)所得溶液中加入体积为配液体积5%~10%的叔丁醇，加注射用水至配液体积，加入活性炭，搅拌；

(e) 过滤步骤(d)所得溶液，滤液冷冻干燥后得所述含培美曲塞二钠的冻干组合物。

在这里配液总体积是一个本领域内的常用说法，根据不同的制备需要，100mL、10L、1000L等均可以作为配液总体积。

作为上述条件的进一步优选，本发明还进一步公开了以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：

每克培美曲塞二钠的配液体积为12~20mL；

和/或

步骤(a)中所述注射用水的温度不高于25℃；更优选为不高于20℃；

和/或

步骤(d)中所述注射用水的温度不高于25℃；更优选为不高于20℃；

和/或

步骤(c)中pH通过HCl溶液和/或NaOH溶液调节；更优选地HCl溶液浓度为0.1mol/L，NaOH溶液浓度为0.1mol/L；

和/或

步骤(d)所得溶液中每100mL溶液中含0.1~0.2g活性炭。

本发明还进一步公开了优选的冷冻干燥方法条件，其具体如下：

(1) 将制品在4~6小时内降温至-35~-50℃，保温4~6小时；开启真空系统，将压力降至不高于25Pa；

(2) 导热介质以0.3~0.6℃/min升温速率升温至30~35℃，对制品进行升华干燥；

(3) 当制品温度达到28~30℃后，保温2~6小时得所述含培美曲塞二钠的冻干组合物。

作为上述冷冻干燥方法的进一步优选，本发明还进一步公开了以下优选冷冻干燥方法，其具体如下：

(1) 将制品在4~6小时内降温至-35~-45℃，保温4~6小时；开启真空系统，将压力降至不高于20Pa；

(2) 导热介质以0.35~0.5℃/min升温速率升温至35℃，对制品进行升华干燥；

(3) 当制品温度达到28℃后，保温2~4小时得所述含培美曲塞二钠的冻干组合物。