[发明专利]一种6-取代-5, 6-二氢菲啶衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域。具体涉及6-取代-5,6-二氢菲啶衍生物的制备方法。

背景技术

5，6-二氢菲啶衍生物是多种天然产物的母核结构，其衍生物具有多种生物活性。文献（Bioorg Med Chem Lett,2012,22,3095–3099)报道了一类含有5,6-二氢菲啶结构的衍生物，并发现它们具有缓激肽B1受体拮抗活性。

文献（J Org Chem,1998,63,5211-5215)报道的5，6-二氢菲啶衍生物的合成路线如下：

上述方法存在以下缺点：（1）联苯衍生物1的来源困难；（2）使用两种贵金属催化剂。

发明内容

本发明的目的是寻找一种成本低廉、原料方便易得、环境友好的制备6-取代-5,6-二氢菲啶衍生物的方法。

本发明公开了一种6-取代-5,6-二氢菲啶衍生物（I）的制备方法，包括：

其中：R¹为C1～C6的烷基、苯基、甲氧基或乙氧基；R²为氢、氯、氟或甲基；R³为氢或对甲苯磺酰基；

催化剂为四（三苯基膦）钯、[1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯、[1,1’-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、双（二亚芐基丙酮）钯或[双（三苯基磷）]二氯化钯。

本发明方法以苯硼酸酯（II）和邻溴苯胺衍生物（III）为原料，将Suzuki-Miyaura反应和Michael加成反应进行“一锅煮”，在催化剂和碱的存在下反应。反应完毕后过滤，滤液减压浓缩回收有机溶剂，残留物柱层析（乙酸乙酯：石油醚=0-10：1）分离，得到I。

其中催化剂优选四（三苯基膦）钯。

碱优选自碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氟化铯、磷酸钾、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺。碱更优选碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。上述碱的水溶液的浓度优选为0.1mol/L～5mol/L；更优选1mol/L～3mol/L。

反应溶剂为乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。更优选乙二醇二甲醚。

其中所述的反应温度优选50℃～120℃；更优选80℃～110℃。

本方法中各组分的投料摩尔比为优选：底物II：底物III：催化剂：碱=1：0.5～2：0.01～0.2：1～10；更优选1：0.9～1.1：0.05～0.1：4～8。

本发明的制备方法与文献（J Org Chem,1998,63,5211-5215)相比，具有原料易得、底物适应范围广、只需一种催化剂、产率高等优点。

具体实施方式

实施例1

6-(3-氧代丙基)-5-(4-甲苯磺酰基)-5,6-二氢菲啶（I-1）的合成：

于500ml三颈瓶中，将(E)-2-(3-氧代-1-丁烯基)苯硼酸频哪醇酯（II-1:R=CH₃）（2.72g，0.01mol），N-(4-甲苯磺酰基)-2-溴苯胺（3.24g，0.01mol），四(三苯基膦)钯（1.16g，0.001mol）和2mol/L碳酸钠水溶液（6.36g，0.06mol）全部溶解于300mL乙二醇二甲醚，通入氮气保护，加热至回流6h，TLC监测反应完成后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物柱层析分离，得到黄色油状产物I-1，重2.76g，产率84.9%。

¹H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.57(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.43–7.29(m,2H),7.23–7.13(m,2H),7.13–7.02(m,2H),6.88(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d J=8.1Hz,2H),5.82(t,J=7.2Hz,1H),2.67(dd,J=16.1,7.4Hz,1H),2.47(dd,J=16.1,7.1Hz,1H),2.10(s,3H),2.09(s,3H).