[发明专利]胆固醇吸收抑制剂和B族维生素的组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有选择性胆固醇吸收抑制剂和B族维生素的药物组合物，尤指一种治疗高胆固醇血症、防止动脉粥样硬化形成及相关疾病的药物组合物。本发明属于药学领域。

背景技术

心脑血管疾病是人类死亡的主要原因之一，其中包括冠状动脉硬化性心脏病(简称冠心病，心肌梗塞是其严重类型)和脑卒中，后者亦大多在脑动脉硬化基础上引发。动脉硬化是动脉的一种非炎症性病变，可使动脉管壁增厚、变硬，失去弹性、管腔狭窄，粥样硬化是其中最主要的类型(85％的冠心病由冠状动脉的粥样硬化引起)。血脂异常、尤其是高胆固醇血症是引发动脉粥样硬化的主要原因，因此调整血脂代谢可以防治动脉粥样硬化。血脂异常表现为血液中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)中的一种或几种水平升高或者高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低。流行病学研究证实，TC水平的升高和冠心病死亡的危险度成正相关。

临床上，治疗高胆固醇血症或高脂血症的药物主要包括胆固醇合成抑制剂(如他汀类)、氯贝丁酯类及苯氧乙酸类、胆汁酸鳌合剂及其他(如烟酸类)等。选择性胆固醇吸收抑制剂则是近年出现的、新型的抗胆固醇药物，依折麦布(ezetimibe，又名“依泽替米贝”)是第一个、也是目前唯一一个批准用于临床的该类药物，此外尚有数个药物正处于研发阶段【中华医学会心血管病学分会.选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2013版).中华内科杂志，2013，52(7)：617-620】。依折麦布是一种2-氮杂环丁酮类化合物，由Schering-Plough和Merck公司合作研制，于2002年获FDA批准上市，商品名为艾泽庭(Zetia)，化学名称为1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。依折麦布通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量。临床试验表明，依折麦布无论单用还是与他汀类联合应用，都能收到很好的降血脂效果，并在降TC的同时能够降低LDL-C水平【Toth PP，et al.Update on the efficacy and safety of combination ezetimibe plus statin therapy.Lipidology.2010，5：655-684】。依折麦布对一些难治性遗传性高胆固醇血症如家族性纯合子高血脂也有很好的疗效；依折麦布还具有良好的安全性和耐受性。但是，由于作用机制单一，依折麦布也存在一些缺陷，如降胆固醇作用的效力比他汀类药物低约20％～40％，对细胞外超氧化物歧化酶活性无影响，不能提高内皮细胞的抗氧化功能，换言之，依折麦布缺乏对血管内皮的保护作用。

B族维生素包括维生素B₁、维生素B₂、维生素PP、维生素B₆、维生素B₁₂、叶酸、泛酸和生物素等，对机体新陈代谢、红细胞形成、保持神经系统和免疫系统功能具有重要作用。B族维生素属于水溶性维生素，经人体肠道吸收，由尿排出体外，在体内存留时间短暂，很少蓄积，所以必须经常从体外摄取以满足机体营养和代谢需要。B族维生素缺乏可导致诸多不良后果，包括肌无力、神经系统紊乱、消化障碍、皮肤皱裂、严重贫血和心脏损害等。其中，叶酸、维生素B₆、维生素B₁₂缺乏时影响同型半胱氨酸的代谢，据认为同型半胱氨酸可能是一种心血管危险因子。

虽然动脉粥样硬化的病理机制目前尚未完全阐明，但大多数学者支持“内皮损伤反应”学说，即早期的动脉内膜损伤是之后的脂质浸润、纤维增生性反应及粥样斑块形成的基础。因此，在进行降胆固醇治疗的同时，如何针对动脉粥样硬化的发病机制，加强对其它环节(如内皮损伤)的干预，从而有效防止动脉粥样硬化的形成，这是一个非常值得我们深入探讨、并需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是克服选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用存在的不足，提供一种更为高效的治疗高胆固醇血症的药物组合物，这种高效体现在该组合物除了具有更好的降胆固醇效果外，还能同时提供血管内皮保护、从而更有效地防止动脉粥样硬化的形成，其临床应用价值优于单用胆固醇吸收抑制剂。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，包括：

(1)药用剂量的选择性胆固醇吸收抑制剂及其活性药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种；

(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种；