[发明专利]PEG修饰的透明质酸胆固醇酯

说明书

技术领域

本发明涉及一种PEG修饰的透明质酸胆固醇酯以及作为药物载体的应用。

背景技术

现代药物学研究表明，药物发挥药效作用，除了与药物本身的化学成分、分子结构密切相关外，还与药物的存在状态如粒径大小、表面电荷等有关。纳米制剂技术在药物研究中的应用正是基于它能改变药物在制剂中的存在状态而使药物表现出缓控释性、靶向性，从而提高药物生物利用度、降低药物的毒副作用等。纳米技术用于药物的研究是现代医学发展的重要方向之一。

纳米制剂主要分为纳米载体和纳米药物两类。其中纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米脂质体、聚合物胶束、固体脂质纳米粒、纳米囊、纳米球等。

聚合物胶束是利用两亲性的聚合物纳米材料在水中自发形成纳米胶束的特性而发展起来的，它具有较低的临界胶束浓度、较大的增溶空间，结构稳定，并且依据聚合物疏水链段的性质可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物，对聚合物胶束表面特征的设计，可赋予纳米粒表面以亲水性，以减少体内巨噬细胞吞噬，延长体内循环时间，增强对细胞膜的粘附能力，其中聚乙二醇(PEG)是最广泛的表面修饰材料。

天然多糖修饰得到的接枝聚合物纳米材料是目前常用的聚合物纳米材料之一，具有生物降解性高、生物相容性好、免疫原性低、易于化学改性等特点，具有广泛的应用前景。接枝聚合物胶束由骨架链和支链组成，该接枝共聚物分散在水中就会自组装形成具有核壳结构的纳米粒子，粒子内核由疏水骨架链组成、外壳为亲水支链；或反过来外壳为亲水性骨架链、内核由疏水支链组成。接枝共聚物的种类、构型、支链的长短与数量、接枝位点等，都影响接枝共聚物的性质。

透明质酸(HA)是人等哺乳动物细胞外基质中广泛存在的一种糖胺多糖，在维持细胞外基质结构及调节细胞内活动方面都起着重要的作用。因其具有良好的生物相容性、生物可降解性，HA很早就用于药物载体。近年来研究发现HA与细胞表面HA受体CD44和RHAM以及其他HA结合蛋白，包括hyaladherins和蛋白多糖(proteoglycans，PG)等相互作用，调节细胞的多种生物行为，如细胞粘附、迁移、增殖和分化以及创伤愈合等。其中CD44是细胞表面最重要的HA受体，是与HA结合的主要部位。同时研究发现CD44受体在肿瘤细胞表面过量表达，HA载体通过受体介导的主动靶向作用将药物递送至肿瘤细胞，提高抗肿瘤活性，增加药物对肿瘤细胞有高度亲和性，因此HA接枝形成的两亲性聚合物作为新型药物载体，能形成核壳结构的纳米粒，包裹药物，达到细胞靶向的作用，日益受到瞩目。天然HA的相对分子质量分布范围很广，由1000到1000万不等，其在体内的分布和作用与相对分子质量的大小相关。如高分子HA主要存在于疏松结缔组织中，可维持细胞完整性和细胞外基质中水分含量，在外用制剂中应用较多；而HA寡聚糖片段可诱导受体介导的细胞内信号传导，可作为纳米粒药物传递系统。一般，制备纳米粒所用的HA分子量较低，通过改变接枝HA中疏水片段的种类、取代度和相对分子质量以及疏水性修饰的方式，可调控HA纳米粒的形态、粒径、载药量、包封率、释药行为和靶向性等。

HA化学结构中有羧基和羟基，易于对其进行化学改性，接枝疏水链，制备聚合胶束。现国内外已报道HA接枝PLGA、接枝脱氧胆酸、接枝神经酰胺、接枝长烷基链、接枝紫杉醇等衍生物作为难溶性药物给药载体的应用，具有良好的应用前景。201010228961.X专利是在透明质酸骨架上接枝疏水烷基链和叶酸，制备了一种药物增溶材料。

本发明是在透明质酸羟基上接枝疏水性的胆固醇酯(如胆固醇半琥珀酸酯)和在HA羧基上接枝亲水性的PEG链，发明一种PEG修饰的透明质酸胆固醇酯。它是两亲性聚合物纳米材料，引入的胆固醇酯是疏水基团，有利于形成疏水内核，同时胆固醇酯(如胆固醇半琥珀酸酯，CHS)本身具有一定的抗肿瘤活性(Zora Djuric et a1，1997；Katsuhiko Yamada et al，2003；Chisato Ishimaru et al，2007)，是一种潜在的抗肿瘤活性药物，且无毒、生物相容性好，引入的PEG链有利于改善材料表面的亲水性，减少体内巨噬细胞吞噬，延长体内循环时间，增强对细胞膜的粘附能力。

发明内容

本发明描述并要求一种新型PEG修饰的透明质酸胆固醇酯，以及它的制备方法和应用，它是一种安全性好、可生物降解、临界胶束浓度低的两亲性聚合物，可在水中自组装形成聚合物胶束，作为纳米药物传递系统。

本发明的目的在于提供一种PEG修饰的透明质酸胆固醇酯及其制备方法。