[发明专利]PEG修饰的透明质酸胆固醇酯

权利要求书

1.PEG修饰的透明质酸胆固醇酯，其特征是在于(1)它是透明质酸(HA)骨架的羟基上引入疏水性基团胆固醇酯以及在HA的羧基上引入亲水链PEG而形成的，具有两亲性，(2)在水中能自组装形成聚合物胶束，作为难溶性药物、蛋白质药物、基因类药物的纳米载体，其包含n个重复单元并具有以下结构通式(I)： 

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2.根据权利要求1所述的PEG修饰的透明质酸胆固醇酯，其中HA的分子量为5×10³～5×10⁵Da，优选5×10³Da。 

3.根据权利要求1所述的PEG修饰的透明质酸胆固醇酯，其中在至少一个重复单元中，R₁、R₂、R₃、R₄中的一个或多个为具有结构通式(II)的胆固醇酯，其中n为2～5的整数，胆固醇酯包括胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇半戊酸酯、胆固醇半己酸酯、胆固醇半辛酸酯，优选胆固醇半琥珀酸酯，否则R₁、R₂、R₃、R₄为羟基。 

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4.根据权利要求1所述的PEG修饰的透明质酸胆固醇酯，其中R₅为具有结构通式(III)的单甲氧基聚乙二醇胺(PEG-NH-)，否则R₅为-ONa， 

CH₃O-(CH₂OCH₂O)n-CH₂CH₂NH-   (III) 

其中单甲氧基聚乙二醇胺分子量为1×10³～6×10³Da，优选2×10³Da。 

5.根据权利要求1所述的PEG修饰的透明质酸胆固醇酯，其中接枝的疏水性基团胆固醇酯的总取代度为5％～40％，接枝的PEG的取代度为2～10％。 

6.根据权利要求1所述的PEG修饰的透明质酸胆固醇酯，其制备方法包括以下过程： 

胆固醇(CHO)、脂肪烃二酸酐(丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐中的任意一种，优选丁二酸酐)溶于无水吡啶，70℃磁力搅拌24h；反应液冷却至室温，分别用冰稀盐 酸200mL、蒸馏水洗涤，沉淀，抽滤；粗产品依次用水/无水乙醇混合液(1/1，V/V)、无水乙醇重结晶，得胆固醇半脂肪酸酯； 

透明质酸钠(HA-Na)溶于甲酰胺中，50℃磁力搅拌5h使其溶解；另精密称取一定量胆固醇半脂肪酸酯溶于N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)，加定量的N，N’-二环己基碳二亚胺(DDC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)，冰浴下反应2h，将其逐滴加入HA-Na中，充氮保护，40℃磁力搅拌24h；反应液加入乙醇洗涤、离心两次，沉淀用少量甲酰胺溶解后蒸馏水透析3d，冷冻真空干燥得透明质酸胆固醇酯； 

透明质酸胆固醇酯溶于pH6.8的PBS中，室温磁力搅拌2h，分别加入一定量的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt，溶于2mL甲醇滴入)、和单甲氧基聚乙二醇胺(PEG-NH₂)，室温磁力搅拌24h；反应液经甲醇/水(1∶1，V/V)透析1d，蒸馏水透析3d，冷冻真空干燥得PEG修饰的透明质酸胆固醇酯。 

7.一种载药聚合物纳米粒的组合物，其特征在于如权利要求1～6任何一项所述的PEG修饰的透明质酸胆固醇酯，包载难溶性药物、蛋白质药物、基因类药物，制成载药聚合物胶束纳米粒，加上医药学上可接受的辅料制备而成的药物组合。 

8.根据权利要求7所述，其中难溶性药物包括抗肿瘤药或非甾体抗炎药中的任一物质或其衍生物，优选紫杉烷类、喜树碱类、甲氨蝶呤和姜黄素。 

9.根据权利要求7中所述的载药聚合物纳米粒组合物，其制备方法包括以下过程：将所述的PEG修饰的透明质酸胆固醇酯溶于蒸馏水制得浓度为1～5mg/mL的空白胶束溶液，将难溶药物溶于有机溶剂后，逐滴加入上述的空白胶束溶液中，经超声处理后，置于蒸馏水中透析除去有机溶剂，透析液经离心、过滤，必要时再冻干，制得粒径为1～1000nm的聚合物载药胶束。 

10.根据权利要求7所述的载药聚合物纳米粒的组合物，其特征在于：所述的组合物适用于注射制剂、口服制剂或外用制剂。