[发明专利]一种基于聚磷酸酯的无规共聚物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种基于聚磷酸酯的无规共聚物、其制备方法以及其作为肝细胞靶向性药物载体的应用。

背景技术

目前临床应用于癌症治疗的化学疗法是将抗癌药物通过静脉注射输入至全身，这种方法虽然能够对癌细胞起到抑制作用，但对正常细胞有很大的损伤。纳米技术的发展为抗癌药物向肿瘤有效输送提供了新的方法。将药物分子通过包裹、共价键键合或者吸附作用整合到纳米载体中，可以达到对药物增溶、保护药物活性、降低药物毒副作用的效果，同时能够利用靶向配体分子来增强靶细胞对药物的摄取能力。

靶向给药系统（Targeting drug delivery system，TDDS）是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官和靶细胞的给药系统，具有以下特点：(1)靶向性，药物集中于靶区；(2)减少用药剂量；(3)提高疗效；(4)减少药物的毒副作用。

去唾液酸糖蛋白受体（ASGPr）是哺乳动物肝实质细胞特有的一种数量丰富、高效的内吞受体，只存在于哺乳动物肝细胞表面，能专一性识别血液循环中末端带有半乳糖残基（Gal）的寡糖或寡糖蛋白。利用这一特点，研究中可以将用于运载药物的聚合物经半乳糖修饰后，作为肝细胞靶向药物载体用于肝癌的治疗。Gary-Bobo M. 对介孔二氧化硅纳米粒子进行表面半乳糖修饰，并将其用作肝细胞靶向药物载体，研究表明其装载抗癌药物后，能够杀死更多的癌细胞；但是该载体的生物相容性以及降解性差（参见： Gary-Bobo M.; Hocine O.; Brevet D.; Maynadier M.; Raehm L.; Richeter S.; Charasson V.; Loock B.; Morere A.; Maillard P.; Garcia M.; Durand J.O.. Cancer therapy improvement with mesoporous silica nanoparticles combining targeting, drug delivery and PDT. Int. J. Pharm., 2012, 423: 509-515.）。

另一方面，聚磷酸酯（polyphosphoesters, PPEs）是一类具有优异生物可降解性能的聚合物，其主链由磷酸酯单元构成，侧链易被功能化，可修饰上多种基团和药物分子，得到侧链功能化的聚磷酸酯。由于其结构类似于天然含磷大分子，因此，聚磷酸酯具有良好的生物相容性，细胞亲和能力和细胞膜的通透能力，在生理条件下易于水解。上述优异的性能使聚磷酸酯在生物医用高分子材料领域具有极大的潜在应用价值。聚磷酸酯在酸、碱，尤其是磷酸酯酶的作用下能够快速水解，水解后的产物为二元醇、小分子醇以及磷酸盐，对生物体不会产生副作用。

现有技术中未见关于具有肝细胞靶向的半乳糖基团修饰的磷酸酯共聚物的报道。

发明内容

本发明的目的是，提供一种基于聚磷酸酯的无规共聚物，该共聚物具有良好的生物可降解性和相容性，可用作肝细胞靶向性药物的载体；本发明的另一个目的是提供该无规共聚物的制备方法及应用。

为达到上述目的，本发明的总体构思是：利用开环聚合（ROP）和巯基-烯加成反应等方法合成具有肝细胞靶向性的基于聚磷酸酯的无规共聚物。首先，利用带有羟基的引发剂，对脂肪族环酯单体和环状磷酸酯单体进行开环聚合，得到侧链带有碳碳双键的无规共聚物Aliphatic Polyester-co-Polyphosphoester（APE-co-PPE）；接着，将巯基丙酸作为巯基试剂，对上述产物进行巯基-烯加成，得到侧基带有羧基的无规共聚APE-co-PPE_-COOH；最后，在1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的存在下与半乳糖胺盐酸盐反应，使侧基的羧基进行酰胺化反应，得到基于聚磷酸酯的无规共聚物APE-co-PPE_-Gal，其侧基由半乳糖（Gal）修饰。

本发明具体的技术方案为：一种基于聚磷酸酯的无规共聚物，由下列化学结构式表达：

；

式中，R₁选自、、、、、中的一种，其中，k为20～136；

R₂选自、、中的一种；

R₃选自、、、、中的一种；

n为5～25，m为20～90。