[发明专利]一种马沙骨化醇的新结晶形式

说明书

技术领域

本发明涉及马沙骨化醇（maxacalcitol）水合物（一种马沙骨化醇的新结晶形式），其具有卓越的技术??性能（例如在晶体悬浮液配方的制备中），并且具有卓越的稳定性。

背景技术

维生素D通过在肠、肾、骨和甲状旁腺上的作用而在钙及磷酸盐体内平衡中扮演重要角色已久为人知。这些作用通过活化的、荷尔蒙形式的1α,25-二羟基维生素D₃ [1α,25(OH)₂D₃]以及维生素D受体（VDR）（Molecular Aspects of Medicine 2008, 29(6):433-52）而被介导。VDR是类固醇/甲状腺激素超家族的成员，并且含有高度保守的N-末端DNA结合域以及较不保守的C-末端配体结合域。

维生素D3在钙代谢、细胞增殖和细胞分化中的核心作用使其成为治疗多种疾病（包括癌症、骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进和银屑病）的有吸引力的候选者。不幸的是，1α,25(OH)₂D₃提高血清钙和磷酸盐的高效能阻止了其在大多数情况下的治疗应用。响应于该限制，维生素D模拟物已经被开发，其具有更大的选择性，这允许具有较少毒副作用的更有效的干预（Molecular Aspects of Medicine 2008;29(6):433-52）。

维生素D及其衍生物具有重要的生理作用。在美国专利号4,891,364中描述了用于维生素D衍生物的合成方法。并且数种这些模拟物已经被批准用于病人，包括用于治疗银屑病的钙泊三醇（calcipotriol）（Dovonex^?；Leo Pharmaceuticals，Copenhagen, Denmark）和钙泊三醇（calcipotriene）（Daivonex^?）（分别为美国专利号5,292,727和4,866,048）、用于治疗甲状腺机能亢进的骨化三醇（calcitol）（1α,25-二羟基维生素D）（美国专利号4,308,264）、用于治疗甲状腺机能亢进的帕立骨化醇（paracalcitol）（Zemplar^?; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL）（美国专利号5,246,925）、用于降低升高的甲状旁腺激素水平的度骨化醇（doxercalciferol）（Hectorol^?; Bone Care Int, Madison, WI）（美国专利号4,555,364）、被用作具有低血钙活性的抗甲状旁腺机能亢进和抗银屑病药物的马沙骨化醇 （Maxacalcitol）（Oxarol^?；Chugai Pharmaceuticals, Tokyo, Japan）（Organic Process Research & Development 2005, 9, 278?287）以及被用在钙平衡和骨代谢的调节中的阿法骨化醇（alfacalcidol）（Kidney Int 1990, 38, S22–S27; Nephrol Dial Transplant 2002, 17, 2132–2137; Kidney Int. 1999, 55(3):821-32; Endocrinology 1993, 133, 2724–2728; Curr Opin Investig Drugs. 2004 Sep;5(9):947-51）。新颖的维生素D衍生物已经被开发以保持在特定疾病的治疗中在减少相关的副作用的同时的有效性。

马沙骨化醇是所谓的“非血钙”维生素D模拟物，它具有突出的分化诱导/抗增殖特性和降低的引起高钙血症的能力。化学上，马沙骨化醇是(+)-(5Z,7E,20S)-20-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-9,10-断孕甾-5,7,10(19)- 三烯-1α,3β-二醇，也被称为22-氧杂-1α,25-(OH)₂ D₃、22-奥沙骨化三醇（oxacalcitrol或oxacalcitriol）（OTC）。马沙骨化醇是1α,25-二羟基维生素D₃的22-氧杂-模拟物，它含有取代侧链的碳22的氧原子。马沙骨化醇已经被广泛地用作抗银屑病剂，并且受到了来自医学专家的高度评价。在日本，马沙骨化醇是以品牌名称Oxarol^?可商购的，并且已经被广泛地用于患有角化病（包括寻常型银屑病）的病人，显著地改善症状。