[发明专利]一种去氨甲酰基头孢呋辛的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体制备领域，具体涉及一种去氨甲酰基头孢呋辛的制备方法。

背景技术

头孢呋辛（cefuroxime）产生于英国，1975 年，Glaxo 公司率先研制出第二代半合成头孢菌素，即头孢呋辛，头孢呋辛开始在临床医学中开始发挥着重要的作用。头孢呋辛为广谱抗生素，针对于革兰氏阴性细菌及革兰氏阳性细菌，头孢呋辛通过抑制患者细菌细胞壁，使其难以合成，或者使患者细菌细胞壁出现破坏及缺陷，使菌体死亡，从而达到抗菌的目的。目前，头孢呋辛在临床医学中有着广泛的应用，其可用于泌尿生殖系统、骨骼、呼吸道、关节、软组织以及五官等多种疾病的感染或者术后感染的治疗中，且具有显著的疗效。头孢呋辛从 1975 年上市以来，一直为国际畅销药物之一，是临床医学中主要的抗感染药物。

去氨甲酰基头孢呋辛是合成去乙酰头孢夫辛的一种重要原料，对去氨甲酰基头孢呋辛C-3位的羟甲基进行氨甲氧酰化即得头孢呋辛。目前合成去氨甲酰基头孢呋辛主要有以下几种路径：采用7-氨基头孢烷酸（7-ACA）作为母核并经过缩合、水解和中和等一系列化学反应的，结晶干燥后即得去氨甲酰基头孢呋辛。现有技术缺点：生产过程制备工艺复杂，生产周期长；缩合反应过程温度要求控制在-35℃以下，能耗大；工艺采用了毒性较大的甲醇溶媒，不利于操作者的保护，对生产设备及操作防护的要求高。

邱玉敏（科技风[J]，2012,12，111）向SMIA酰氯溶液中加入7-ACA同时添加CH₃CH₂N进行反应，通过静置，脱色，水解，乙醇、盐酸酸化结晶，过滤，真空干燥等步骤后制得去氨甲酰基头孢呋辛。该方法虽让采用乙醇结晶，降低了使用原料的毒性，但反应一般在-10℃左右或冰水浴中进行，能耗高，生产周期长，操作条件苛刻。

中国专利申请CN101289457A中公开了用D-7-ACA取代7-ACA作为原料与SMIA酰氯反应合成去氨甲酰基头孢呋辛，该工艺减少了合成中需要的化学反应过程，缩短了生产周期，但温度条件仍很苛刻，反应温度一般为-60~-40℃之间，且产品收率不高，摩尔收率仅为90.6%。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种生产周期短、低毒、低能耗、的去乙酰头孢呋辛合成方法。

该目的是通过如下技术方案得以实现的。该技术方案为采用去乙酰基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA）作为合成DCC的母核，与SMIA酰氯溶液进行缩合反应，经静置、乙醇/盐酸结晶，洗涤、抽滤干燥即得产品去氨甲酰基头孢呋辛。

具体工艺包括如下步骤：

（1）向纯化水中加入去乙酰基-7-氨基头孢烷酸（D-7-ACA），边搅拌边向D-7-ACA中加入氢氧化钠溶液，并降温至T1为0-15℃，使D-7-ACA溶解完全；

（2）向二氯甲烷中加入五氯化磷，边搅拌边加入2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸铵(SMIA)，控溶液温度T2为20-30℃，持续保温t为0.5-2小时，得酰氯溶液；

（3）将第二步所得的酰氯溶液加入至第一步中D-7-ACA溶解液中进行缩合反应，控制反应温度T3为15-25℃；

（4）缩合反应结束后，静置分层，取水相溶液，边搅拌边加入乙醇、盐酸溶液进行结晶，乙醇洗涤、抽滤、干燥即得产品去乙酰头孢呋辛。

其中，所述的D-7-ACA与纯化水的质量比为1:2-4，优选为1:3。

所述的SMIA质量用量与D-7-ACA质量用量之比为0.6-0.8:1，优选为0.7:1。

所述的五氯化磷质量用量与SMIA质量用量之比为0.5-0.7:1，优选为0.6:1。

所述的二氯甲烷体积用量数值上为五氯化磷质量用量的8-12倍，优选为10倍（质量单位为g，体积单位为mL）。

所述的用于结晶的乙醇体积用量数值上等于D-7-ACA质量用量的0.5-1.5倍（质量单位为g，体积单位为mL），优选为1倍。

所述的T1优选为5-15℃，进一步优选为10℃；

所述的T2优选为23-28℃，进一步优选为25℃；

所述的T3优选为18-22℃，进一步优选为20℃；

所述的t优选为1小时。

本发明的技术方案有如下优点：

第一：生产周期短，能耗低，成本低

采用去乙酰基-7-氨基头孢烯酸（D-7-ACA）作为合成DCC的母核，不用进行水解反应，缩短生产周期，能耗大幅度下降；

第二：反应条件温和，操作易控