[发明专利]一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于手性药物中间体技术领域，特别是涉及一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法。 

背景技术

利奈唑胺（Linezolid,式I）是Pfizer公司研发的全球第一个噁唑烷酮类抗菌药物，商品名为斯沃（Zyvox）。临床上主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺于2000年经FDA批准在美国上市，2007年SFDA批准在中国上市，目前利奈唑胺已在全球40多个国家广泛使用。利奈唑胺2011年全球市场销售额超过11亿美元，是目前最畅销的抗菌药物。 

利伐沙班（Rivaroxaban，式II）是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，通过直接抑制因子Xa中断凝血酶的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班用于预防深层静脉血栓(DVT)形成。DVT可能导致接受膝或髋关节置换手术患者发生肺栓塞(PE)。利伐沙班还用于预防急性冠状动脉综合征和中风。利伐沙班2008年9月在加拿大首次上市，2008年10月获得欧盟批准，2009年获得SFDA批准进入中国，2011年7月再获FDA批准。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的重磅炸弹药物。 

（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐是利奈唑胺和利伐沙班的共同手性中间体（WO200285849A2；中国医药工业杂志，2013,44(5):431-433）。文献（Org.Proc.Res&Dev,2003,7:533-546；华西药学杂志,2007,22(2):179-181；CN101948442A）提供了（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成方法，以（S）-环氧氯丙烷为手性源，苯甲醛为保护剂，在乙醇中与氨水缩合，酸解，形成（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐。（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的后处理过程非常繁琐，通过浓缩的析晶过程需要-27℃的苛刻条件，并采用乙醇带水次数多达7-8次。此外，存在 苯甲醛与氨直接缩合为三苯甲醛缩二胺（式III）在酸性条件下形成2,4,5-三苯基咪唑啉盐酸盐（式IV）的副反应。副产物很难从终端产品中除去。产品中也常常夹带氯化铵等无机盐。副产物和无机盐的存在致使产品的质量不高。 

专利CN102952025A以（S）-环氧氯丙烷为原料，通过与苄胺缩合，盐酸脱苄基合成（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，产率82.2%，[α]_D²⁰=-22.3。但是该路线采用盐酸脱苄基实际上是非常困难的。 

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法。该分离纯化方法具有过程简单，产品收率、化学纯度和光学纯度高的特点。 

为实现上述目的，本发明采取如下措施： 

本发明所述的（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法是以（S）-环氧氯丙烷为手性源，乙醇为溶剂，与苯甲醛、氨缩合为（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇，然后将所得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇酸解为（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和苯甲醛；分离除去苯甲醛后采用二碳酸二叔丁酯保护、有机溶剂萃取、脱保护得到高质量的（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐。技术路线如下所示： 

具体地，本发明所述的（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的分离纯化方法包括以下步骤： 

（1）（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成：将乙醇、苯甲醛I、氨水混合， 20～30℃下搅拌1～2h；然后加入（S）-环氧氯丙烷，升温至40～50℃反应7～10h，降温至20～30℃，保温反应10～20h，得（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液；将（S）-1-苄烯氨基-3-氯-2-丙醇反应液在甲苯I溶剂中采用盐酸水解为（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和苯甲醛II，分液，水相经甲苯II萃取分离苯甲醛II后，得（S）-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐反应液；