[发明专利]马来酸替加色罗的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，具体地说，涉及马来酸替加色罗的制备方法。

背景技术

马来酸替加色罗是瑞士诺华公司首次开发的新一类选择性5-HT4受体部分激动剂药物，主要用于治疗以便秘为主的肠易激综合征(IBS)。

根据相关文献报道，马来酸替加色罗的合成工艺如图1所示，该工艺中需要使用大量甲醇，尤其是在精制过程中、并且反应过程中产生如硫醇等高污染性的产物。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的、且对环境友好的马来酸替加色罗的制备方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种马来酸替加色罗的制备方法，包括以下步骤：

1）在催化剂存在的条件下，使氨基硫脲与烷基化试剂在乙醇中发生烷基化反应，合成S-甲基氨基异硫脲；

2）使步骤1）中得到的S-甲基氨基异硫脲与正戊胺在乙醇中发生反应，合成N-戊基-N-氨基胍；

3）使步骤2）中得到的N-戊基-N-氨基胍与5-甲氧基吲哚-3-醛在酸性条件下发生缩合反应，生成替加色罗；

4）使步骤3）中得到的替加色罗与马来酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成盐，所得晶体即为马来酸替加色罗。

其中，步骤1）中使用的烷基化试剂为碘甲烷，氨基硫脲与碘甲烷的摩尔比为1:1-1.5。

步骤1）中使用的催化剂为碳酸钾或碳酸钠，氨基硫脲与催化剂的摩尔比为1:0.5-2。

步骤1）的反应温度为0-15℃，反应时间为8-12h，使用的乙醇为无水乙醇。

步骤2）中S-甲基氨基异硫脲与正戊胺的摩尔比为1:1-4。

步骤3）中所述酸性条件为pH值5-6，缩合反应的温度为45-55℃，反应时间为1-2h。

上述步骤1）、2）和4）中使用的乙醇为无水乙醇。

步骤4）中无水乙醇和乙酸乙酯的体积比为1-2:1，反应温度为50-65℃，反应时间为1-2h。

步骤2）中产生的硫醇采用盛有饱和的氢氧化钠溶液的尾气吸收装置进行吸收。

步骤4）具体为：使替加色罗与马来酸在乙醇和乙酸乙酯的混合液中成盐，加入活性炭脱色30min后过滤，滤液降温结晶，即得马来酸替加色罗晶体。

采用本发明方法制备得到的马来酸替加色罗的化学结构式如下：

优选地，本发明的马来酸替加色罗的制备方法包括如下步骤：

第一步是以氨基硫脲作为原料，将碘甲烷作为烷基化试剂，碳酸钾作为催化剂使反应进行完全。反应温度为0-15℃，反应时间为8-12h。具体反应式如下：

第二步是N-戊基-N-氨基胍的合成。将第一步反应得到的反应液蒸去溶剂所得固体加入无水乙醇中，与正戊胺反应升温，此步反应产生硫醇气体采用饱和的氢氧化钠溶液吸收。TLC检测终点，S-甲基氨基异硫脲与正戊胺的摩尔比为1:1-1.5。反应温度为55-60℃，反应时间为5-8h。具体反应式如下：

第三步是替加色罗的合成。将5-甲氧基吲哚-3-醛直接加入到上步反应液中，加入盐酸调节pH至酸性。反应温度为25-50℃，反应时间为1-2h。具体反应式如下：

第四步是马来酸替加色罗的合成。将上步反应液蒸去溶剂，加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，将马来酸溶解于乙醇中，加入乙酸乙酯溶液中，加入活性炭脱色30min过滤，滤液降温结晶。具体反应式如下：

第五步为精制。将上步结晶固体过滤，所得固体加入乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，50-65℃溶解，降温结晶。所得固体，60-70℃鼓风烘干。

本发明的马来酸替加色罗的制备方法适合工业化生产，改进后的工艺无毒性较大的溶剂（使用乙醇代替毒性较大的甲醇），并减少了操作步骤，原料易得，最后的精制过程采用了混合溶剂，增加了马来酸替加色罗的溶解度，减少了精制溶剂的用量，提高了产率，节约成本，除杂效果好，且对环境友好。

附图说明

图1为现有的马来酸替加色罗的制备工艺。

图2为本发明马来酸替加色罗合成反应的原理图。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。

实施例1 马来酸替加色罗的合成

包括以下步骤：

（1）S-甲基氨基异硫脲的合成