[发明专利]一种适合工业化生产达沙替尼的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说，涉及达沙替尼的一种新的合成方法。

背景技术

达沙替尼是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，该药于2006年通过美国FDA的优先审批，用于已经治疗，包括甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate/Gleevec）耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期（慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期）的成人患者。同时，美国FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼属于靶向小分子药物，为络氨酸激酶抑制剂，能阻断破坏肿瘤细胞的信息传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖，最终达到抗肿瘤作用。靶向制剂治疗较普通治疗起效更快、不良反应更少、服用更方便，从而吸引了越来越多的跨国药企和国内制药企业关注这一领域。其结构式为

                                                 

有关（I）的制备方法的报道很多，主要可以分为以噻吩为原料以及使用合成噻吩两大类，具体的又可以分为以下几种方法：

方法一、达沙替尼化合物专利CN1348370中提到采用2- 氨基-5- 噻唑甲酸乙酯为起始原料进行合成：

该方法路线长，相对原料价格较高，经济性不好。

方法二、百时美施贵宝公司工艺专利CN1980909中提到，分别以2-氨基-3-氯-甲苯和2-甲基-3-氯-5-氨基嘧啶为原料合成中间体1 和2，然后这两个中间体在NBS存在下环合生成中间体3，最后亲电取代生成达沙替尼（I）：

该方法部分原料的成本价格太高，同时部分原料没有工业化产品，所以大规模工业生产受到的限制很大。

方法三、上述专利中另外一种方法是分别合成中间体4和中间体5，将两个中间体通过金属催化缩合得到目标产物。

该方法最后一步是以醋酸钯为催化剂，BINAP为螯合剂，采用柱层析分离，生产成本高，工业化生产受限。

方法四、以2-氨基-3-氯-甲苯为原料，得到中间体，该中间体通过NBS和硫脲合成得到噻吩中间体，再分别和嘧啶以及哌嗪中间体缩合得到达沙替尼（中国医药工业杂志，2009,40（5），321-323）。

该方法路线较短，虽然部分原料价格较高，但反应条件较为温和，也比较适宜于工业化生产。

发明内容

在综合前人工作的基础和实验的基础上，本发明提供了合成达沙替尼的一种新方法。

本发明的发明目的是通过以下技术方案和步骤实现的：

（1）中间体III的制备：4-氨基-5-氯-2-甲基嘧啶（中间体II）和异硫氰基类衍生物在适当的有机溶剂（单一或混合溶剂）中0-100^oC下搅拌10-36小时，反应达到终点后，减压除去大部分溶剂，向残留物中加入正庚烷等弱极性的溶剂，析出固体物质，过滤干燥即得中间体III。

该步骤所述的异硫氰基类衍生物主要包括异硫氰基甲酸乙酯、异硫氰基甲酸甲酯、苯甲酰基异硫氰酸酯等。所采用的有机溶剂可为醚类、酮类、卤代烷烃及其混合物，优选的溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和氯仿，优选的反应温度为回流温度。

（2）硫脲衍生物的合成：中间体III在碱性溶液中于50-80^oC反应2-10小时，达到反应终点后，降温至室温，析出固体物质，过滤收集得到中间体IV。

该处所述的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等强碱性的物质，使用的溶液体系主要有醇类、醚类、酮类、水及其混合物。优选为甲醇、乙醇、异丙醇和水的混合溶剂。

（3）亚胺的合成：中间体IV和N,N-二甲基甲酰胺缩醛在适当的有机溶剂中回流2-16小时，达到反应终点后，降温至0-25^oC，固体析出，过滤、洗涤得到中间体V。

该处所述的N,N-二甲基甲酰胺缩醛主要包括N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛等。使用的溶液体系主要醇类、醚类、酮类及其混合物。优选为甲醇、乙醇、异丙醇。

（4）噻吩环的合成：中间体V和中间体VI在适当的有机溶剂中加热回流2-16 h，降温到0-25^oC，有固体析出，过滤，水洗，得到中间体VII。