[发明专利]一种适合工业化生产达沙替尼的合成方法

权利要求书

1.一种新的合成抗肿瘤药达沙替尼（I）的方法，其结构式为：

具体的技术方案通过以下路线实现：

。

2.根据权利要求书1所述的技术路线，具体来说主要的步骤为：

a. 中间体III的制备：中间体II和异硫氰基类衍生物在适当的有机溶剂中0-100^oC下作用达到反应终点，后处理得到中间体III；

b. 硫脲衍生物的合成：中间体III在碱性溶液中50-80^oC反应，达到反应终点后，降温至室温，析出固体物质，过滤收集得到中间体IV；

c. 亚胺的合成：中间体IV和N,N-二甲基甲酰胺缩醛类衍生物在适当的有机溶剂反应达到反应终点后，降温至0-25^oC，固体析出，过滤、洗涤得到中间体V；

d. 噻吩环的合成：中间体V和中间体VI在适当的有机溶剂中加热回流至反应终点，降温到0-25^oC，有固体析出，过滤，水洗，得到中间体VII；

e. 达沙替尼的合成：中间体VII和1-（2-羟乙基）哌嗪以适当的有机溶剂作为溶剂体系，在碱性条件下，加热至回流2-24h，.慢慢冷却至室温，再冷却至10^oC，抽滤，洗涤，真空干燥，得到产品。

3.根据权利要求书2所述的技术路线中，中间体III的制备所述的异硫氰基类衍生物主要包括异硫氰基甲酸乙酯、异硫氰基甲酸甲酯、苯甲酰基异硫氰酸酯等；异硫氰基类衍生物与中间体II的配比为0.8-3.0:1，优选1.0:1；所采用的有机溶剂可为醚类、酮类、卤代烷烃及其混合物，优选为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和氯仿；优选的反应温度为回流温度。

4.根据权利要求书2所述的技术路线中，中间体III的制备步骤后处理有两种方式，一是处理反应结束后减压蒸馏去除溶剂后得到的产品直接进行下步的使用；二是通过减压除去大部分溶剂，向残留物中加入正庚烷等弱极性的溶剂，析出固体物质，过滤干燥得中间体III。

5.根据权利要求书2所述的技术路线中，硫脲衍生物的合成步骤所述的碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，使用的溶液体系主要有醇类、醚类、酮类、水及其混合物；优选为甲醇、乙醇、异丙醇和水的混合溶剂。

6.根据权利要求书2所述的技术路线中，亚胺的合成步骤所述的N,N-二甲基甲酰胺缩醛主要包括N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛等；使用的溶液体系主要是醇类、醚类、酮类及其混合物；优选为甲醇、乙醇、异丙醇。

7.根据权利要求书2所述的技术路线中，噻吩环的合成步骤使用的溶液体系主要醇类、醚类、酮类及其混合物；优选为甲醇、乙醇、异丙醇。

8.根据权利要求书2或7所述的技术路线中，噻吩环的合成步骤中间体V和中间体VI的比例为0.8-2.5:1，优选1.0:1。

9.根据权利要求书2所述的技术路线中，达沙替尼合成步骤中适当的有机溶剂可为醚类、醇类、酮类、卤代烷烃、酰胺及其混合物，溶剂也可直接用有机胺，如三乙胺、二异丙基乙胺或者其混合物；最优选的有机溶剂为正丁醇。

10.根据权利要求书2或9所述的技术路线中，达沙替尼合成步骤中该步骤碱性条件指的是有机碱或无机碱存在下进行；其中无机碱可选自碳酸氢钾、碳酸钾, 碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠；有机碱可选自吡啶，DMAP，DIPEA、DBU、三乙胺或三甲胺，最优选的碱为DIPEA。