[发明专利]一种硝呋太尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及硝呋太尔的精制方法。

背景技术

硝呋太尔（Nifuratel),化学名：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亚糠基)氨基]-2-噁唑烷酮（5-Methylthiomethyl-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-oxazolidone），分子式：C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量：285.28，结构式如下：

硝呋太尔最早由意大利普利（PoLi）化学工业公司独家开发生产的一个主要用于治疗妇科混合性感染的新药，对治疗妇科常见的由滴虫、白色念珠菌、细菌等引起的引道感染有较好疗效，尤其是治疗阴道混合感染的效果要好于现有临床常用药物，同时也是SFDA批准的唯一一种孕妇可安全使用的治疗妇科感染疾病的药物。目前，以其为主要成分的片剂、栓剂、油膏剂已在国内外许多国家上市。

目前已报道的硝呋太尔制备方法的专利主要有：申请号200610064888.0的专利采用硫脲与硫酸二甲酯生成甲基异硫尿盐，再与环氧异丙烷在碱性条件下进行相转移催化反应生产2-（甲硫基）-杂环丙烷，然后与水合肼开环形成2-羟基-3-甲硫基代丙烷，在碱性条件下与碳酸二乙酯环合后，最后与5-硝基糠醛二乙酯缩合得硝呋太尔，该方法的缺点是合成步骤多，固相缩合副反应多，收率较低，易发生如下反应：

申请号200810222432.1的专利涉及一种高纯度硝呋太尔的粗制和精制方法，该法采用3-氨基5-[甲硫基(甲基)]-2-恶唑烷酮和5-硝基糠醛二乙酯为起始原料，经水解和缩合二步合成硝呋太尔，经纯化溶剂热溶解，自然冷却结晶获得硝呋太尔成品，该方法中，合成原料3-氨基5-[甲硫基(甲基)]-2-恶唑烷酮昂贵不易得，不宜规模化生产。

申请号201110279681.6涉及一种硝呋太尔化合物的制法，是以硝呋太尔粗品为原料，经脱色、制备型色谱柱分离纯化、浓缩和结晶得到高纯度硝呋太尔成品，该工艺的缺点是制备液相色谱法成本高昂，效率较低，适合精制而非大规模工业化生产。

发明内容

针对现有存在的上述缺陷，本申请人经过研究改进，提供一种硝呋太尔的制备方法。本发明生产工艺简单，原辅料廉价易得，反应效率高，产品收率和纯度高，环境友好。

本发明的技术方案如下：

一种硝呋太尔的制备方法，包括粗制和精制两步：以1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇和碳酸二甲酯为原料在甲醇钠作用下环合生成3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮；以5-硝基糠醛二乙酯为原料水解生成5-硝基糠醛；将所得环合产物与水解产物经液相缩合生成硝呋太尔粗品；将所得粗品溶于冰醋酸，活性炭溶解脱色，重结晶，纯化水漂洗，真空干燥，即得硝呋太尔精制品。

其具体步骤如下：

（1）环合反应：以醇类有机溶剂为反应介质，将所述1-肼基-3-甲硫基-2-丙醇、碳酸二甲酯和甲醇钠按照1:1.1～1.2:1.25～1.5的摩尔比进行环合反应，环合温度50～90℃，环合时间1～5h，优选的，环合温度为70～80℃，环合时间3h±10min；回收上述醇类有机溶剂，得环合产物即为3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮；

（2）水解反应：在稀硫酸作用下，以无水乙醇为反应介质，将所述5-硝基糠醛二乙酯于30～90℃进行水解反应1～5h，优选的，水解温度76～78℃，水解时间2h±10min，得水解产物即为5-硝基糠醛；

（3）缩合反应：取步骤（2）所得5-硝基糠醛于5～40℃温度下缓慢滴加入步骤（1）所得3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮中，搅拌反应，得缩合产物即为硝呋太尔粗品，优选的，上述温度为10～30℃，搅拌反应时间为1～3h；所述3-氨基-5-甲硫代甲基-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛的摩尔比为1：1.05～1.2；

（4）溶解脱色：将步骤（3）所得粗品溶解于其5～10倍重量的所述冰醋酸中，并加入5～15%所述粗品重量的活性炭，于100～120℃回流反应25～35min，优选的，回流反应温度为112～116℃。

（5）重结晶：趁热过滤除炭，于5～30℃，重结晶1～3h，离心取结晶物；

（6）清洗：取步骤（5）所得结晶物用纯化水反复漂洗至pH值中性，离心，出料；

（7）真空干燥：于真空度0.05～0.12MPa，温度55～65℃的条件下真空干燥4～6h，粉碎过筛，即得硝呋太尔精制品。

其进一步的技术方案为：