[发明专利]一种二氢异吲哚的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药化工重要中间体二氢异吲哚的合成，具体涉及合成原料为邻苯二甲酰亚胺，经过分步还原和分离纯化，得到产物二氢异吲哚。

背景技术

二氢异吲哚，又叫异吲哚啉，2，3，-二氢-2H-异吲哚，是一种苯并异吲哚生物碱类衍生物。二氢异吲哚是合成异吲哚类化合物的必须中间体，所以，在医药化工领域有非常广泛的市场。

二氢异吲哚结构比较简单，但是已有文献报道其合成方法很多。主要路线有两类，一类是以邻苯二甲酰亚胺为原料，直接还原、纯化得到，另外一类则是以邻苯卤化苄基化合物或者苯胺类化合物合环得到。

Robert E.等首先报道以邻苯二甲酰亚胺为原料，硼烷四氢呋喃试剂直接还原得到二氢异吲哚(Robert E.Gawley，Sanjay R.Chemburkar，Arthur L.Smith，and Tarakeshwar V.Anklekar.(R，R)-1，3-Dibenzylisoindoline：A NewC2-Symmetric Secondary Amine，by Stereoselective and Regio-selective a，d-Dialkylation of Isoindoline，and an Improved Procedure for the Preparation of Isoindoline.J.Org.Chem.，1988，53(22)：5382-5384)。这一路线后来也被陈刚等证明，(Gang Chen，Hongguang Xia，Yu Cai，Dawei Ma，Junying Yuan and Chengye Yuan.Diphenylbutyl piperidine based cell autophagy inducers：Design，synthesis and SAR studies.Med.Chem.Commun.，2011(2)：315-320.)。CristianA.等在制备二氢异吲哚衍生物时，也应用了该路线(Cristian A.Strassert and Josefina Awruch.Conversion of Phthalimides to Isoindolines by Diborane.Monatshefie fur Chemie.2006(137)：1499-1503.)。该路线优点为路线简短，流程简单，收率在50-80％之间，相对较高。但是，设备要求高，大生产投入大，还存在还原试剂硼烷四氢呋喃价格贵，毒性高，在生产操作和成本控制方面都不宜大生产。

Josepbho Rnsteins等报道了以邻苯二溴苄与对甲苯磺酰胺合环，再在酸性条件下水解脱磺酰基得到二氢异吲哚(Josepbho Rnsteins，Hermanc.Lashua.and Armand P.Facile Synthesis of Dihydroisoindole.Notes，1957，10，1255-1257.)。该路线，原料邻苯二溴苄挥发性强，腐蚀性大，价格高，产率低，所以，综合的生产工艺繁琐、生产成本高，不适于工业化生产。Feng X.等以邻羟甲基苯甲氨为原料，在路易斯酸催化下合环得到二氢异吲哚(Feng X.，Bryon Simmons，Robert A.Reamer，Edward Corley，Jerry Murry，and David Tschaen.Chlorination/Cyclodehydration ofAmino Alcohols with SOCl₂：An Old Reaction Revisited.J.Org.Chem.2008，73，312-315.)。该路线也存在原料价格贵，产率低的缺点。

为解决上述制备二氢异吲哚的缺点，本工艺路线以邻苯二甲酰亚胺为原料，经过分步还原法，先得到中间体2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，再继续还原得到二氢异吲哚，最后减压蒸馏得到高纯度产品。

本发明与上述方法之不同特征之处在于：(1)采用了新的两步还原法制备二氢异吲哚，为新的制备路线。(2)原辅料和还原剂都是常规化工原料，更加安全、价格稳定、成本可控。(3)工艺流程副产物产生少，工艺更加绿色环保。(4)分步还原法，操作更易控制，反应产率稳定可控，产率高。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。

发明内容

本发明需要解决的核心问题是克服现有二氢异吲哚制备工艺的缺点，建立环境友好、低成本、流程更可控的从邻苯二甲酰亚胺合成二氢异吲哚的工业化生产工艺。