[发明专利]3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及3-卤-2-羟基丙基-1-酰基苯胺类化合物（I），其制备方法和在制备噁唑烷酮类治疗药物消旋体或光学异构体中的应用，

式中：R₁表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R₂表示H或F；R₃表示C_1-12烷基或5-氯噻吩-2-基；R₄表示H、C_2-13酰基、或5-氯噻吩-2-甲酰基；X表示氯、溴或碘；所述化合物为消旋体、(S)-光学异构体、或(R)-光学异构体。

背景技术

利奈唑胺（linezolid），化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia & Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮类抗菌药，2000年4月首次在美国上市，商品名Zyvox，临床用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌（VREF）或耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）引起的菌血症等。

利伐沙班（Rivaroxaban），化学名为5-氯-N-[[(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5基]甲基]-2-噻吩甲酰胺，是德国Bayer公司开发的噁唑烷酮类凝血因子Xa直接抑制剂，于2008年9月首次在加拿大上市，商品名Xarelto，临床上主要用于预防髋或膝关节置换术患者静脉血栓栓塞，本品作为新型口服抗凝血药物具有生物利用度高，量效关系稳定，出血风险低特点，已成为预防血栓栓塞性疾病的首选药物。

目前，已有文献分别对利奈唑胺【（1）陈炜, 胡建良, 张兴贤. 利奈唑胺合成路线图解. 中国医药工业杂志, 2010, 41(1): 62-63；（2）何飚, 张乐. 噁唑烷酮类抗菌药物的合成. 国外医药——抗生素分册, 2009, 30(2): 82-88】和利伐沙班【（3）王海燕, 郭飞, 宫平. 利伐沙班合成路线图解. 中国药物化学杂志, 2012, 22(3): 249-251；（4）高扬, 梁斌, 倪国伟, 王环,等. 利伐沙班合成路线图解. 中国新药杂志, 2012, 21(4): 371-374；（4）符利梅, 蒋翔锐, 沈敬山. 利伐沙班合成路线图解. 中国医药导报, 2012, 9(13): 112-113；（5）Rivaroxaban. Drugs of the Future 2006, 31(6): 484-493】的合成方法进行了综述。其中，以苯胺类化合物（1）与环氧氯丙烷反应，生成3-氯-2-羟基丙基苯胺类化合物（2），然后再经多步反应转化为利奈唑胺或利伐沙班的合成策略具有原料价廉易得，反应条件温和，不需低温和无水操作等特点，因而具有较好的应用潜力，采用该策略来制备噁唑烷酮类治疗药物的文献方法总结如下：

式中R₁表示吗啉基或3-氧-4-吗啉基；R₂表示H或F；R₃表示C_1-12烷基或5-氯噻吩-2-基。