[发明专利]一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法

说明书

技术领域

本发明属于抗结核药物制备领域，具体涉及一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法。

背景技术

盐酸乙胺丁醇属于抗结核药，该药对结核杆菌有较强的抑制作用，但对其他细菌作用不明显，而且与其他抗结核药物无交叉耐药性，广泛适用于各型肺结核及肺外结核。

盐酸乙胺丁醇是一种乙胺丁醇右旋体的盐酸盐，由乙胺丁醇右旋体与盐酸成盐制备得到。乙胺丁醇分子中含有两个手性碳原子，有三种旋光异构体，右旋体对结核杆菌的活性是内消旋体的12倍，是左旋体的200～500倍，故临床主要使用其右旋体的盐酸盐。关于右旋乙胺丁醇的合成路线已有较多文献报道，主要分为直接法和间接法，工业上多采用间接法，先合成乙胺丁醇的关键中间体(S)-2-氨基丁醇，再通过与二氯乙烷进行N-烷基化反应，生成乙胺丁醇，收率约为75%。无论是采用直接法或是间接法，得到的右旋乙胺丁醇的一般的纯度在93%~98%。

随着药品质量标准的提高，对原料药有关物质的要求也越来越高。2010年版中国药典（二部）的增补本中，盐酸乙胺丁醇的有关物质项要求，内消旋体的含量不得超过1%，其他单个杂质（包括左旋体）的含量不得超过0.1%，总杂质的含量不得超过1%。盐酸乙胺丁醇的纯度受到原料药的影响很大，因为在成盐过程中，现有的工艺难以防止杂质进入最终产品，因此，现有技术中，要合成达到药典标准纯度的盐酸乙胺丁醇，一般选择两种途径：一是对乙胺丁醇原料进行严格纯化，使其纯度在99%以上，这样的原料药制备的盐酸盐一般纯度也能在99%以上，但是这样的纯化难度很大，特别是当乙胺丁醇的纯度越接近99%，其纯化越困难，因此成本极高；二是采用一般纯度的乙胺丁醇先成盐，然后对得到的盐经过多次反复纯化，使其纯度达到99%；无论是上述哪一种方法，都大大增加了生产成本，同时，多次反复纯化会使反应的总收率下降，抑制了企业的产能。

现有技术中，未有一种简便的成本较低的盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法，使其制备的盐酸乙胺丁醇纯度可以达到药典的标准。

发明内容

本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供以一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法。该方法制备的的盐酸乙胺丁醇纯度高，并且收率也较高。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种盐酸乙胺丁醇成盐结晶方法，包括如下步骤：

S1.将乙胺丁醇原料溶于乙醇中，并将所得乙胺丁醇乙醇溶液转移至容器中，调节体系温度在60~80℃，然后搅拌下缓慢滴加盐酸乙醇溶液，使pH值控制在3.5~4；

S2.控制体系降温速度≤14℃/30min，控制落机温度在4~12℃，在落机温度下进行保温，减压抽滤，洗涤，干燥，得到所述盐酸乙胺丁醇；

步骤S1.中，所用的乙胺丁醇原料中，乙胺丁醇的纯度为93~98%。

一般地，如果是采用右旋氨基丁醇与二氯乙烷反应合成的乙胺丁醇，其反应一般在乙醇溶液中进行，因此所述的乙胺丁醇原料直接就是乙胺丁醇乙醇溶液。

如果是采用其它方法制备的乙胺丁醇，则可以将其溶于乙醇中，进行S1.的处理。

作为一种优选方案，S1.中体系温度优选为70~80℃。发明人发现，体系的温度对盐酸乙胺丁醇的纯度影响较为显著，当采取较高的体系温度时，纯度的提高会更为显著。

作为一种最优选方案，S1.中体系温度最优选为80℃。

发明人发现，体系降温速度对盐酸乙胺丁醇也有一定的影响，降温速度过快会导致产品的纯度下降。选择较缓慢的降温速度，有助于进一步提高盐酸乙胺丁醇的纯度。如果降温速度过低，会导致生产工时过长，生产能耗大。作为一种优选方案，S2.中体系降温速度优选在6~10℃/30min。在此速度下，盐酸乙胺丁醇的纯度和产率都较高，并且生产工时较合适。

作为一种优选方案，S2.中，落机温度优选为4~8℃。发明人发现，落机温度的选择对纯度略有影响，对收率的影响较大。一般地，适度降低落机温度，可以得到相对较高的收率。

作为一种最优选方案，S1.中，体系温度最优选为80℃，S2.中体系降温速度最优选在6℃/30min，落机温度最优选为8℃。发明人经过反复实验证实，在此工艺条件下，制备的盐酸乙胺丁醇产品的纯度及产率能够达到最佳的平衡，其产品纯度稳定维持在99%以上，产率也能稳定在80%以上。