[发明专利]一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物，属于化学制药领域。 

背景技术

托烷司琼是《国家级化学医药新产品开发指南》第三辑中推荐品种，它是高效、高选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺第三亚型（5-HT₃）受体拮抗剂，用于控制化疗而引起的恶心、呕吐。其特点为高效、高选择性，作用时间长，它能选择性地阻断引起呕吐反射的外周神经元突触前5-HT₃受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-HT₃受体。在治疗剂量时对5-HT₄受体有轻微亲和力，对5-HT₁、5-HT₂受体无亲和力，对其它受体如组氨H_l与H₂受体、烟碱、毒覃碱、P物质与多巴胺受体，肾上腺α₁、α₂、β₁或β₂受体等几无亲和性。 

申请人于2009年申请过《一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺》ZL200910114940.2，在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；将其加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼；经临床研究表明，枸橼酸托烷司琼注射液与进口盐酸托烷司琼注射液相比，具有相似的疗效和安全性。 

申请人于2013年申请的ZL201310029259和ZL201310029898中，申请人通过改变结晶条件制备得到了两种晶型，但是其纯度只有98.5%，无法获得更纯的晶体。 

ZL201010117917等文献报道了多种高纯度盐酸托烷司琼的制备方法，其产品纯度达到99.9%，但是枸橼酸性质与盐酸不同，其为弱酸相对难以成盐，并且容易吸湿潮解，因此枸橼酸盐中夹杂的水分等难以除去，参考这些现有技术仍然无法制备得到高纯度的枸橼酸托烷司琼。 

通过近几年的生产，我们发现现有的制备工艺尚有不足。特别是对于制备一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物，各项技术还有待于进一步提高。一方面，生产过程中的有机溶剂残留较多，导致药物不良反应；另一方面，残留水较多，影响固体原料药的稳定性。 

发明内容

本发明的目的是为了进一步优化枸橼酸托烷司琼化合物的制备过程，基于所述现有技术ZL200910114940.2，通过技术创新，提高产品质量，增加操作安全性，减少环境污染，更好地满足我国广大人民群众的用药需求，最终得到一种既经济又安全有效的药物。从而提供一种质量更优的高纯度枸橼酸托烷司琼化合物。 

为解决现有技术中的问题，本发明主要从两个方面入手： 

1. 合成过程中不使用甲苯，改用安全的乙醇，避免了产品中的甲苯残留。

2. 改进了结晶工艺。 

本发明的目的是这样实现的： 

枸橼酸托烷司琼化学名为：1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐；

结构式：

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉

工艺流程：

在1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐合成过程中采用全新技术：具体为：

1、酰化反应

在反应瓶中加入二氧六环和吡啶，冰水浴冷却下搅拌，滴加三氯乙酰氯，加完搅拌反应完全以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚，于室温搅拌反应1.5-2.5小时。将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；

2、碱水解反应

将上述化合物放入反应瓶，加水和碳酸氢钠，于110℃搅拌反应3.5-4.5小时，反应液加活性炭脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2,静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得；

3、酰氯化反应