[发明专利]一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物

权利要求书

1.一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物，其特征在于，枸橼酸托烷司琼化学名为：1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐； 

枸橼酸托烷司琼结构式：

分子式：C₂₃H₂₈N₂O₉。

2.如权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物，其中以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1%；其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%，乙醇小于0.04%；水分小于0.05%。

3.根据权利要求1和2所述的一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物，其特征是：所述高纯度枸橼酸托烷司琼是由以下工艺制备：

（1）、酰化反应

在反应瓶中加入二氧六环和吡啶，冰水浴冷却下搅拌，滴加三氯乙酰氯，加完搅拌反应完全以后撤去冰浴，在30℃一次性加入吲哚，于室温搅拌反应1.5-2.5小时；

将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应；

（2）、碱水解反应

将上述化合物放入反应瓶，加水和碳酸氢钠，于110℃搅拌反应3.5-4.5小时，反应液加活性炭脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解，再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至pH2,静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥,即得；

（3）、酰氯化反应

  干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，滴加氯化亚砜至三吲哚甲酸全部溶解，于室温搅拌反应2小时，减压干燥得深红色粉状化合物，直接溶解于无水四氢呋喃，进行下一步反应；

（4）、加氢还原

托品酮溶于无水乙醇，加少量的钯炭作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，在128～135℃/20mmHg条件下，收集溜份,冷却固化得白色化合物；

（5）、酯化反应

托品醇溶于无水四氢呋喃，在冰水冷却搅拌下，滴加酰氯化反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷分三次提取，无水碳酸钾干燥；

过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸；

（6）、成盐、精制

将1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸溶于乙醇，加入活性炭脱色，过滤，滤液加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐；

粗品1αH,5αH-托品烷－3α－基吲哚－3－羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸馏水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼。