[发明专利]氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用

说明书

本发明公开了一类氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用。该药物组合物，包含治疗有效量的氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物和其药物前体中的一种或多种，及至少一种药学上可接受的辅料。本发明还提供了该氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，或该药物组合物制备一种或多种蛋白激酶抑制剂的应用，以及在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。本发明的氘代乙炔衍生物（I）可有效抑制一种以上的蛋白激酶活性和肿瘤细胞的生长，并表现出优异的药代动力学性质以及体内外药效。（I）。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，具体涉及一类氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用。

背景技术

目前，二芳基取代乙炔类化合物作为一类蛋白激酶抑制剂用于治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病已经被广泛接受，如AP24534和GDZ824等，它们具有类似的能够抑制一种或者多种与肿瘤的发生发展密切相关的蛋白激酶活性和/或抑制肿瘤细胞的生长活性。AP24534，即Ponatinib，由美国Ariad制药公司研制的一种强效蛋白激酶抑制剂，已经于2012年12月被美国FDA批准上市，用于治疗费城染色体阳性的耐药的慢性粒细胞白血病。然而，该类药物仍然有一些不可避免的缺点，如由于多靶点作用导致的毒副作用大，或者由于药代性质不佳影响临床用药等特点，因此仍有必要寻找和发现具有更高体内外药效、更好的药代动力学性质的药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中二芳基取代乙炔类药物的毒副作用大、药代性质不佳影响临床用药等缺陷，而提供了一种氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用。本发明的氘代乙炔衍生物（I）是发明人花费了大量的精力和汗水，经过不懈努力而摸索出来的，凝结了发明人的创造性劳动。本发明的氘代乙炔衍生物（I）可有效抑制一种以上的蛋白激酶活性（特别是野生型和突变型的Bcr-Abl，c-Src，EGFR，PDGFR及FGFR等蛋白激酶）和抑制肿瘤细胞的生长，并且表现出优异的药代动力学性质以及体内外药效。

本发明提供了一种氘代乙炔衍生物（I）、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、代谢产物或其药物前体，

（I）

其中，环A选自6～10元芳环（优选苯环）或6～10元杂芳环（优选吡啶环）；

m为环A上取代基Ra的数目，且m为0、1、2、3或4，优选为0、1或2，更优选为1；

Ra选自C_1～4烷基，所述C_1～4烷基任选被一个或多个选自卤素原子（包括：氟、氯、溴和碘）和/或氘原子的基团所取代；优选Ra为C_1～4烷基，所述C_1～4烷基任选被一个或多个选自氟原子和/或氘原子的基团所取代；进一步优选Ra为甲基，所述甲基任选被一个或多个选自氟原子和/或氘原子的基团所取代；更优选Ra为-CH₃、

环T为至少含有1个氮原子的7～12元杂芳环，M=CH或N；优选为至少含有1个氮原子的7～10元的稠合杂芳环，M=CH或N；进一步优选为含有2～3个氮原子的9元的稠合杂芳环，M=CH或N；更优选为

p为环T上取代基Rt的数目，且p为0、1、2、3或4，优选为0，1或2，更优选为0或1；

Rt选自氘原子或卤素，优选为氘原子或氯；

环B为6～10元芳环，优选为苯环；

n为环B上取代基Rb的数目，且n为1、2或3，优选为1或2，更优选为1；