[发明专利]一种杂环磺酸衍生物的合成及其在药物治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及丹参酮IIA磺酰胺衍生物，及其药学上可接受的盐，其水合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，含有这些化合物和一种或多种其它药物活性物质的复方药物，以及这些化合物在制备心脑血管系统疾病治疗和预防药物中的应用。

背景技术

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根茎，被收录于《神农本草经》和历代本草中。丹参为活血化瘀的中药，常用于治疗心脑血管疾病。丹参的成分分为水溶性酚酸和脂溶性二萜醌两类。水溶性成分主要为丹参素，具有多种药理作用。丹参的脂溶性成分中含有丹参酮IIA、隐丹酮及其它成分。其中的丹参酮IIA具有广泛的药理作用，在临床上用于治疗各种心脑血管疾病，包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、病毒性心肌炎、心律失常、脑血栓形成、脑梗塞；还可治疗急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支气管哮喘、肾炎、肾病综合征、肾功能不全等。但是丹参酮IIA不溶于水，导致其在体内的生物利用度较低。

因此，将丹参酮IIA进行结构改造和修饰，增加其水溶性，以便制成各种药物剂型，改善生物利用度，是充分发挥其治疗作用的最佳方法之一。已有丹参酮IIA磺酸钠，通过在丹参酮IIA上引入水溶性磺酸基，解决了化合物的水溶性问题。但由于磺酸基的强酸性，导致注射剂的pH值低，产品刺激性大，给患者带来痛苦。且由于本身的稳定性较差，药品放置过程中容易脱磺酸基，形成丹参酮IIA，在注射剂中析出。

发明内容

本发明提供一种丹参酮IIA的衍生物，将丹参酮IIA转化为丹参酮IIA磺酰胍、磺酰脲和磺酰硫脲衍生物，并成盐。在保证丹参酮IIA本身活性的前提下，改善丹参酮IIA的水溶性，提高稳定性。同时，由于遮蔽了强酸性的磺酸基，使注射剂溶液的pH值升高，降低刺激作用，减轻患者痛苦。另外，在磺酰胺取代基的末端引入含硫基团，以硫原子稳定丹参酮IIA母核结构，进一步提高稳定性。

丹参酮IIA磺酰胺衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物，或其前药，或其盐的前药，其结构通式如(式I)所示：

其中，R1和R2分别独立的代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子，如Li、Na、K。X代表N、O或S。

优选具有如下结构的化合物：

所述盐为药学上可接受的有机酸盐、无机酸盐，有机碱盐和无机碱盐。

优选盐酸盐、甲酸盐、甲烷磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。

本发明还提供上述化合物的制备方法，通过下述反应步骤得到：

其中，

R1和R2分别独立的代表氢原子，被0-1个取代基W取代的C1-5直链和支链烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6环烷基，被0-1个取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基，被0-1个取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W独立的选自羟基、氨基、羧基、巯基、或R1和R2相互连接形成取代或非取代的3-6元饱和或不饱和的含有0-4个杂原子的环状基团，所述杂原子可独立或同时选自O、N或S；M代表氢原子，金属离子，如Li、Na、K。

一种药物组合物，包括上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种药用载体和/或稀释剂，制成适用于临床的药物制剂。

所述药物组合物，其特征在于含有0.01-10g上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药作为必需的活性成分，制成的片剂、口服崩解片、分散片、缓控释片、胶囊、缓控释胶囊、口服液、冻干粉针、无菌分装粉针、溶媒析晶粉针、注射液、大容量5％葡萄糖输液、大容量10％葡萄糖输液、大容量氯化钠输液、大容量甘露醇输液、大容量木糖醇输液。

一种复方药物，包括上述化合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或其异构体，或者其前药或其盐的前药，与一种或多种其它药物活性成分，制成用于临床的药物制剂。