[发明专利]5-氟胞嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及5-氟胞嘧啶的制备方法。

背景技术

5-氟胞嘧啶又叫氟胞嘧啶、5-氟胞苷、安确治、安拉喷，为白色或类白色结晶性粉末，其结构如式1所示：

5-氟胞嘧啶对真菌的抑制作用是由于它进入敏感真菌的细胞内，在胞核嘧啶脱氨酶的作用下，脱去氨基而形成抗代谢物—5-氟尿嘧啶。后者又转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷而抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。对念珠菌、隐球菌和地丝菌有良好的抑制作用，对部分曲菌，以及引起皮肤真菌病的分支孢子菌、瓶真菌等也有作用。

5-氟胞嘧啶除了本身是抗菌药以外，又是制备卡培西他滨的主要中间体。卡培西他滨能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成，是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，主要用来治疗大肠肿瘤，结肠肿瘤，胰腺肿瘤，转移性乳腺癌等肿瘤疾病。

卡培西他滨在中国于2012年2月1号正式上市，因此5-氟胞嘧啶具有广阔的市场前景，开发更加环保和更低成本的新工艺对于5-氟胞嘧啶的广泛应用具有极其重大的实际意义。

目前制备5-氟胞嘧啶的方法，是以氟乙酸甲酯、甲酸乙酯和甲氧基异尿素经缩合成嘧啶环，经三氯氧磷氯化、氨水在高压釜中氨化、硫酸水解步骤。该工艺主要存在的问题是必须使用剧毒品硫酸二甲酯和三氯氧磷，而且后处理非常繁琐导致生产周期很长，总收率只有30%左右。

该工艺涉及的主要反应式为：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是传统合成方法中使用剧毒化学品、设备复杂、后处理繁琐、污染大和成本高。

本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法，包括以下步骤：先将氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合反应，再与尿素反应生成再经二氯亚砜氯化生成然后氨水氨解生成最后硫酸水解得到5-氟胞嘧啶。

本发明的反应式如下：

进一步地，上述5-氟胞嘧啶的制备方法的具体操作步骤包括：

a、在甲苯中分批加入甲醇钠，加完后，先滴加甲酸乙酯，再滴加氟乙酸甲酯，滴完搅拌1.0～2.0h后，升温至36～38℃反应5～8h；然后加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15～25℃，再加入尿素反应4～6小时，反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至20℃以下，搅拌1～2小时，用浓盐酸调节pH=3～4，温度控制在20℃以下搅拌1～2小时；过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物（5-FU）；

b、将（5-FU）、二氯亚砜和DMF（N,N-二甲基甲酰胺）升温到回流反应，反应至（5-FU）含量≤0.2%，反应结束后，回收二氯亚砜，然后再减压蒸馏得到化合物（5-FU-1）；

c、将氨水和（5-FU-1）升温到65～75℃反应，反应至（5-FU-1）含量≤0.5%，反应结束后，过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物（5-FU-2）；

d、将（5-FU-2）和水升温到25～35℃，滴加浓硫酸，加完后升温到85～95℃反应，反应至（5-FU-2）含量≤0.1％，反应结束后，降温到20～25℃，将反应体系滴入到0～10℃的水中，再用氨水调PH至7～8，控制温度15～20℃，过滤得到固体，该固体用水重结晶，干燥，得到化合物5-氟胞嘧啶（5-FC）。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的摩尔比为1.1～1.5︰1.1～1.5︰1.0︰1.5～2.0。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述甲醇和甲醇钠与氟乙酸甲酯的质量比为1.0～1.16︰0.4～0.6︰1.0。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述加入甲醇钠的温度为25～35℃。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述滴加甲酸乙酯过程的温度为10～20℃。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤a所述滴加氟乙酸甲酯过程的温度为15～20℃。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤b所述（5-FU）、二氯亚砜和DMF的摩尔比为1.0︰2.0～2.6︰0.05～0.1。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤b所述的反应过程中，尾气用30%氢氧化钠水溶液吸收。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤c和d所述氨水的质量浓度为20～30%。

其中，上述5-氟胞嘧啶的方法中，步骤c所述氨水和（5-FU-1）的摩尔比为2.0～5.0︰1.0。