[发明专利]一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊及其制备方法

说明书

  

技术领域

    本发明属于微囊制备技术领域，具体地说，涉及一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊及其制备方法。 

背景技术

口服给药是药物治疗首选的给药途径，其给药方式简单、安全、易行，患者顺应性较好，特别适于长期给药，但口服给药的生物利用度较低，特别是大多数肽类或者蛋白类药物因其易被消化道破坏而无法做成口服制剂（Hongming Chen and Robert Langer. Oral particulate delivery: status and future trends. Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 34: 339–350）。因此口服给药往往需要将药物装入胶囊或制成肠溶制剂，以防止药物被胃酸破坏，并减轻药物对肠粘膜的刺激。 

口服结肠靶向给药系统作为新型定位给药系统，可避免药物在消化道上段破坏或释放，使药物到达人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。口服结肠靶向释药主要优势为：1）通过局部释药使得药物靶向到达病灶，提高局部药物浓度，减少化疗药物对胃肠道的刺激，降低全身副作用；2）对结肠部位的病变治疗效果尤为明显，可减小使用剂量进行治疗；3）对于在胃肠道上段易于降解的肽类和蛋白质类药物，或易于被胃酸破坏的药物，将其制成口服结肠靶向制剂，可显著提高吸收效率，增强疗效；4）对于易于在夜间发作的慢性疾病，药物可在结肠部位缓慢释药发挥疗效。 

药物的吸收除了受胃肠道的外环境影响以外，药物本身的性质也对吸收效率影响显著，其中最重要的三个因素为药物的渗透性、溶解度和溶出度(Lennernas H. Human intestinal permeability. Journal of pharmaceutical sciences, 1998, 87:403-410; Narawane L and Lee VHL. Absorption barriers. Drug Target Deliv, 1994, 3:1-66; Zhou R, Moench P, Heran C, Lu X, Mathias N,  Teresa N. Faria, Doris A. Wall, Munir A. Hussain, Ronald L. Smith, Duxin Sun, et al. pH-dependent dissolution in vitro and adsorption in vivo of weakly basic drugs: development of a canine model. Pharmaceutical Research, 22:182-192.)。药物吸收分数由药物通过肠壁的渗透性决定；溶解度是影响药物吸收的分子理化性质之一；溶出度则反映了制剂因素对药物在溶液中溶解的速度和程度的影响（Rajesh Krishna, Lawrence Yu. 生物药剂学在药物研发中的应用[M]. 北京：北京大学医学出版社, 2012: 61.）。通常药物的粒度越小，其溶解性、渗透性以及溶出度越好。因此，为了克服药物吸收率低的问题，可将药物制备成可生物降解载药纳米粒。通过该类纳米粒对药物的包载提高疏水性药物的溶解性和渗透性，增加肠道上皮细胞对纳米粒的转运和吸收，从而增加药物吸收；同时可生物降解载药纳米粒也可以实现对药物的缓释，延长药物作用时间，增加疗效。然而，由于普通载药纳米粒易受胃肠道pH和酶的影响，直接口服后易被胃酸破坏，因此目前纳米药物仍然以静脉给药为主，无法用于口服，大大降低了药物使用的方便性和病人的依从性。 

为了解决上述问题，将药物用可生物降解的高分子材料包载成纳米粒后，再对纳米粒进行肠溶材料包衣，制成口服结肠靶向微囊。结合纳米粒和肠溶包衣微囊制剂的双重优势，微囊可顺利经过胃肠道，最终在结肠部位靶向释放出纳米粒，然后利用纳米粒容易被肠道上皮细胞转运的特点，并结合肠道上皮细胞靶向配体凝集素（WGA），增强药物吸收；同时随着纳米粒载体材料降解，药物逐渐缓慢释放出来，可充分提高药物的吸收效率，延长药物的体循环时间，并达到结肠靶向的缓控释效果。 

pH依赖型肠溶聚丙烯酸树脂在药物靶向缓控释方面具有独特的优势。将其制备成肠溶微囊可提高酸敏感型药物的稳定性，减小药物对胃部的刺激，肠道环境的pH变化引起包衣层溶解，使药物在小肠或结肠部位释放，可达到提高药物吸收率和结肠靶向释药的目的。