[发明专利]一种盐酸溴己新的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种粘痰溶解剂药物的制备方法，具体是盐酸溴己新的生产方法。 

背景技术

盐酸溴己新于上世纪由德国Boehringer Ingelheim开发，我国亦在七十年代上市，目前已收入中、欧、日等多国药典。 

盐酸溴己新的化学名为N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，结构如下： 

盐酸溴己新是一种粘痰溶解剂，可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘多糖纤维分化裂解，使痰液稀释，易于咳出。临床上主要用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。

现有的盐酸溴己新原料药的生产工艺路线主要包括以下几条： 

（1）以间硝基苄溴为起始原料，先与N-甲基环己胺缩合，再在雷尼镍催化下经水合肼还原，溴化后得溴己新再与氯化氢气体成盐得盐酸溴己新，总收率仅有32%。

（2）以2,4-二溴-6-甲基苯甲酸为起始原料，经溴化后得2,4-二溴-6溴甲基苯甲酸，与N-甲基环己胺缩合后得2,4-二溴-6-[（N-甲基-N-环己胺）-氨甲基]苯甲酸，再与叠氮钠反应降解后得溴己新，最后成盐得盐酸溴己新。反应路线中使用剧毒物质叠氮钠，不利于安全生产。 

（3）以2-氨基-3,5-二溴苯甲醇为起始原料，在-70℃条件下经对甲苯磺酰氯催化与N-甲基环己胺反应，成盐后得到盐酸溴己新。此条件对设备要求高，而且不易放大生产。 

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备高纯度盐酸溴己新原料药的生产方法，利用便宜易得的起始原料，在一种溶剂中，使用普通的还原剂进行还原后，再经过缩合反应得到盐酸溴己新。 

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种盐酸溴己新的生产方法：以3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯为起始原料，包括下述步骤： 

第一步：起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯在一种溶剂中搅拌均匀后加入还原剂进行还原反应后制得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；

第二步：3,5-二溴-2-氨基苯甲醇与N-甲基环己胺在醋酸作用下进行缩合反应后加入盐酸直接成盐得到盐酸溴己新粗品；

第三步：盐酸溴己新粗品用甲醇精制得到盐酸溴己新精品。

具体反应式为： 

在上述方案的基础上第一步所用的溶剂为聚乙二醇400，其中，起始原料与聚乙二醇400的质量比为1:3-15，优选为5-10；

在上述方案的基础上第一步中加入的还原剂为硼氢化物，其中，所述的硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠；起始原料与还原剂的质量比为1：0.2-0.6。

第一步中还原剂的加入方式为起始原料3,5-二溴-2-氨基苯甲酸甲酯与聚乙二醇400搅拌均匀后分批加入。 

第一步中还原的温度为30-100℃，优选为50-80℃。 

第一步的反应时间为1-12小时，优选为3-6小时。 

在上述方案的基础上，第一步的后处理向反应液中直接加水稀释后得到式（II）固体，过滤，水洗涤，干燥后得（II）固体。 

在上述方案的基础上，第二步是将式（II）在醋酸作用下与N-甲基环己胺进行缩合反应后加水稀释，直接加入盐酸成盐，再加入有机溶剂进行洗涤，过滤得粗品。 

在上述方案的基础上，第二步中使用的有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮，优选乙酸乙酯。 

在上述方案的基础上，第三步重结晶溶剂使用的是甲醇。 

本发明的有益效果是：首先通过在所使用的溶剂中用硼氢化物还原后能够得到高纯度的中间体，不经纯化后即可进行后续反应；在醋酸溶液中直接与N-甲基环己胺缩合反应，无需进行额外的氯化试剂生成2,4-溴-6-氯甲基苯胺然后再与N-甲基环己胺缩合；所得到溴已新可直接加入盐酸成盐，经过有机溶剂洗涤后得到纯度高的粗品，再经重结晶溶剂精制后得到高纯度的盐酸溴己新。本发明所述的技术方案对原料要求低，制备工艺简单，反应步骤少，副产物生成少，获得产品纯度高。 

具体实施方式