[发明专利]结合σ1受体的三羰基环戊二烯类配体化合物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种结合σ₁受体的三羰基环戊二烯类配体化合物、其制备方法及应用。

背景技术

在放射性药物化学和临床核医学技术领域中，sigma(σ)受体是不同于阿片受体的一种新型受体，分为sigma-1(σ₁)和sigma-2(σ₂)两种亚型。

σ₁受体在脑及周围器官如心脏、脾、肾、肝、卵巢、睾丸、胎盘等表达较高。σ₁受体参与了中枢神经系统、内分泌系统、行为和免疫系统相关的功能调节。σ₁受体与内质网膜上的伴侣蛋白(BiP/GRP-78)通过蛋白-蛋白相互作用，调节离子通道、G-蛋白偶合受体、脂筏和其他信号蛋白等各种体内靶标。此外，σ₁受体还具有神经保护作用、抗精神病作用和安定作用等，对学习记忆，运动行为也有调节功能。基于自身广泛的调节功能，σ₁受体在神经精神类疾病和神经退行性疾病中起着重要作用。有研究表明，σ₁受体与精神分裂症、抑郁症、早老性痴呆和癫痫症、可卡因成瘾存在着一定的关系。通过[¹¹C]SA4503的体内显像研究表明，在帕金森和阿尔兹海默病人脑部都发现了σ₁受体表达降低。此外，σ₁受体在肿瘤，像胶质瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等，也有高度表达。发展σ₁受体显像剂可以了解脑内σ₁受体的表达，从而发展与之相关的治疗药物，同时在病理学方面和临床诊断方面对于与σ₁受体表达相关的神经疾病进行更深入的了解。

目前，F-18标记的σ₁受体PET显像剂的研究较多，锝-99m标记的SPECT显像剂的研究较少。但由于F-18核素半衰期较短，其制备受到加速器的限制，且PET临床显像价格昂贵；而锝-99m由于其具有适宜的半衰期(T_1/2＝6.01h)，制备方便，且SPECT价格便宜等优良性质，因此研究具有高亲和性、高选择性，且在生物体内快速穿过血脑屏障的σ₁受体SPECT显像剂具有重要的临床应用前景和现实意义，也是当前本技术领域亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供结合σ₁受体的三羰基环戊二烯类配体化合物、其制备方法及应用。

为了实现本发明目的，本发明的一种结合σ₁受体的三羰基环戊二烯类配体化合物，其结构通式如(I)所示：

其中，n＝3或5，M为铼或锝-99m。

当式(I)中M为铼(Re)时，所述配体化合物的制备方法为：将式(II)的化合物与1-(3，4-亚甲基二氧苄)哌啶溶于甲苯和三乙胺溶液中，加入碘化钾，避光搅拌，110-120℃回流3-6h(优选115℃回流4h)即得。

其中，n＝3或5。

合成路线如下：

其中，n＝3(Re-4-W)，5(Re-6-W)。

前述方法中，还包括回流后旋去溶剂过硅胶柱进行纯化的步骤。纯化使用的淋洗剂为乙酸乙酯、石油醚和三乙胺的混合液。

配体Re-4-W的合成：将式(II)的化合物(4-溴丁酰基环戊二烯三羰基铼)50-60mg(优选55.0mg)与1-(3，4-亚甲基二氧苄)哌啶20-30mg(优选28.4mg)溶于1-10mL(优选2mL)甲苯和1-10mL(优选2mL)三乙胺溶液中，加入碘化钾5-20mg(优选9.1mg)，避光搅拌，110-120℃回流3-6h(优选115℃回流4h)。旋去溶剂，经200-300目的硅胶柱纯化，以乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝1∶5∶1(体积比)作为淋洗剂。

配体Re-6-W的合成：将式(II)的化合物(6-溴己酰基环戊二烯三羰基铼)60-70mg(优选66.3mg)与1-(3，4-亚甲基二氧苄)哌啶50-60mg(优选57.0mg)溶于1-10mL(优选2mL)甲苯和1-10mL(优选2mL)三乙胺溶液中，加入碘化钾10-20mg(优选12.9mg)，避光搅拌，110-120℃回流3-6h(优选115℃回流4h)。旋去溶剂，经200-300目的硅胶柱纯化，以乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝5∶20∶1(体积比)作为淋洗剂。