[发明专利]一种甾醇化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种甾醇化合物的制备方法。

背景技术

甾醇化合物反式去氢表雄酮是一种中药品种的主要成分之一，而从天然产物中获得该化合物的途经有限，不能满足生产需求，通过对其非对映异构体进行构型翻转从而得到该化合物是目前解决其生产需求的主要工艺途经，如下式所示：

目前采用的工艺存在许多缺点，包括污染严重、纯化困难、收率低下等，所以有必要寻求一种新的合成方法，以期获得更佳的经济效益。

发明内容

为了解决以上工艺中存在的不足，本发明在进行相关文献调研和大量实验探索及验证的基础上，针对目前工艺不足之处，提供一种甾醇化合物（包括反式去氢表雄酮）的制备方法。所述甾醇化合物的制备方法通过化学反应得到羟基构型翻转的芳基酸酯；再水解芳基酸酯得到目标化合物，具体包括如下步骤：

1)以化合物A1为原料，与芳基甲酸进行酯化反应，得化合物A2，反应通式如下：

2)化合物A2水解得到化合物A3，反应通式如下：

优选的，所述步骤（1）中，化合物A1选自各种含羟基的甾体化合物。

更优选的，所述含羟基的甾体化合物选自去氢表雄酮、反式去氢表雄酮，反式雌二醇、7α-烯丙基雄甾-4-烯-17α-醇、双氢睾酮、3β,5α-孕烷醇酮、3β,5β-孕烷醇酮、3α,5β-孕烷醇酮、7α-烯丙基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17α-醇、表雄酮等中的一种。

所述去氢表雄酮的反应步骤如下：

所述反式去氢表雄酮的反应步骤如下：

所述7α-烯丙基雄甾-4-烯-17α-醇的反应步骤如下：

所述双氢睾酮的反应步骤如下：

所述3β,5α-孕烷醇酮的反应步骤如下：

所述3β,5β-孕烷醇酮的反应步骤如下：

所述3α,5β-孕烷醇酮的反应步骤如下：

所述7α-烯丙基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17α-醇的反应步骤如下：

优选的，所述步骤（1）中，芳基甲酸选自苯甲酸衍生物中的一种。

优选的，所述步骤（1）中，芳基甲酸选自对硝基苯甲酸、3-甲基-2-硝基苯甲酸、苯甲酸、3-甲氧基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、2-甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸中的一种。

更优选的，所述步骤（1）中，芳基甲酸选自对硝基苯甲酸。

优选的，所述步骤（1）中，所述酯化反应的反应条件为在DIAD（偶氮二甲酸二异丙酯）和TPP（三苯基膦）的作用下发生酯化反应（Mitsunobu酯化反应）。

更优选的，所述步骤（1）中，芳基甲酸的当量为1.0-4.0eq。进一步优选的，芳基甲酸的当量为1.5-2.5eq。

更优选的，所述步骤（1）中，DIAD的当量为1.0-4.0eq，TPP的当量为1.0-4.0eq，反应温度为20-60℃，反应时间为2-8小时。

进一步优选的，DIAD的当量为1.5-2.5eq，TPP的当量为1.5-2.5eq，反应温度为室温，反应时间为3-5小时左右。

所述具体指所投物料与化合物A1的质量比。

所述步骤（1）中加料时，先将化合物A1、芳基甲酸和TPP混合后加入溶剂，再在低温和氮气保护下缓慢滴加DIAD。

优选的，所述步骤（1）中，反应溶剂选自非质子性溶剂。

更优选的，所述步骤（1）中，反应溶剂选自甲苯、THF（四氢呋喃）、DME等非质子性溶剂中的一种或多种的组合。

优选的，所述步骤（2）中，水解条件为碱性水解。

优选的，所述步骤（2）中，水解条件具体为：在强碱存在的条件下加热水解。

进一步优选的，所述步骤（2）中，强碱选自NaOH、KOH和LiOH等一元强碱中的一种或多种的组合。

进一步优选的，所述步骤（2）中，NaOH的当量为1.0-4.0eq，反应温度为20-80℃，反应时间为1-8小时。

进一步优选的，所述步骤（2）中，NaOH的当量为2.0-4.0eq，反应温度为60-80℃，反应时间为1.5-2.5小时。

所述具体指所投物料与化合物A2的质量比。

优选的，所述步骤（2）中，反应溶剂为质子性溶剂。