[发明专利]N-甲基-2（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及应用。 

背景技术

N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷是合成富马酸氯马斯汀的一种重要的中间体。其结构式为：                                                。 N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷做为合成富马酸氯马斯汀的中间体，通常以消旋体的形式存在，现有技术中，没有一种高效率、低成本、产品光学纯度高且稳定性好的N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法。

富马酸氯马斯汀（Clemastine Fumarate）是一个典型的，有代表性的第二代H1受体拮抗剂，临床上用于治疗由组胺引起的各种过敏性疾病。其具有极强的H1受体拮抗作用，能阻断组胺与H1受体结合，减少毛细血管的渗透性，从而抑制其引起的过敏反应。文献报道，氯马斯汀不仅对嗜碱粒细胞和肺组织所释放的组织胺有对抗作用，而且在高浓度时对细胞毒素也有一定的对抗作用，提示该药对过敏性疾病具有多方面的治疗作用。经国外四十余年的临床实践总结和国内临床验证，富马酸氯马斯汀是一速效、长效、高效、安全可靠的抗组胺药，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。

富马酸氯马斯汀是一种手性药物，目前文献报道的合成方法中，大多是在合成氯马斯汀后再拆分，这就造成生产成本的增加和原材料的浪费。也有文献报道，在起始原料就拆分，采用如下合成路线：

。

但这容易造成原料在后面的反应步骤中发生消旋化，其中化合物1到化合物2的过程，原料化合物1在酸和水存在的条件下回流，容易发生消旋化。从而影响最终产品的光学纯度，降低药效，为提高产品质量，最后需要多次精制。

如何提供一种有效的、低成本的、在合成步骤中不易发生消旋化的富马酸氯马斯汀合成方法，是现在需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及其应用，该拆分方法的拆分产物收率高、所得拆分产物光学纯度高且稳定性好、拆分过程操作简便、实用性强、易于工业化，该方法及其拆分产物应用于合成富马酸氯马斯汀，可直接得到光学纯度较高的最终所需的手型药物，生产成本低、收率高。

本发明的一种N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及其应用技术方案为，N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物结构式为：。该拆分方法依次包括以下步骤：

①将100重量份的手性拆分试剂溶于35-55重量份的溶剂A中，得溶液Ⅰ；

②将N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的消旋物，溶于7-10倍重量的溶剂B中，得溶液Ⅱ；

③将溶液Ⅱ慢慢倒入缓慢搅拌的溶液Ⅰ中，得浑浊液Ⅲ；

④浑浊液Ⅲ室温放置1～3小时，再在-5～0℃下析晶4～8小时；

⑤过滤，滤饼用混合溶剂泡洗，抽干；

⑥滤饼投入水中，用碱调节pH≥13，加入溶剂C萃取3次以上；

⑦有机层合并，加入干燥剂干燥；

⑧抽滤，滤液蒸除溶剂，得R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷，结构式为：。

步骤①中手性拆分试剂为L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物或L-（+）酒石酸。

步骤①中，溶剂A为甲醇和/或乙醇。

步骤②中，溶剂B为乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮中的至少一种。

步骤③中，拆分试剂与N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷消旋物的摩尔比为1-1.2：1。

步骤⑤中，混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合液，溶剂A与溶剂B的比例与步骤③中溶液Ⅰ与溶液Ⅱ混合时所含溶剂的比例相同。

步骤⑥中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中至少一种。

步骤⑥中，溶剂C为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯中至少一种。

步骤⑦中，干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、碱石灰、氧化钙中的至少一种。

上述N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷的拆分方法及其产物在合成富马酸氯马斯汀中的应用。

R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷合成富马酸氯马斯汀的步骤为：

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（1）上述拆分产物R-（+）-N-甲基-2-（2-羟乙基）吡咯烷在二氯亚砜的作用下氯代，得到右旋N-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷。

（2）右旋N-甲基-2-（2-氯乙基）吡咯烷与右旋1-(4-氯苯基)-1-苯基)乙醇在氨基钠的作用下反应得到氯马斯汀。