[发明专利]蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。

慢性粒细胞白血病（CML）患者中染色体易位形成BCR-ABL融合基因，表达的BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导和转化中发挥着重要作用，通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。

伊马替尼是第一个分子靶向治疗的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶（TK）受体（如KIT）的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶有关的KIT突变和野生型的KIT，对各种类型的癌症具有治疗效果。伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，选择性抑制BCR-ABL阳性细胞系细胞以及费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜白血病细胞的增殖，诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可以抑制血小板衍生生长因子（PDGF）的受体酪氨酸激酶以及干细胞因子(SCF)的受体酪氨酸激酶c-Kit，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者、不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者；也用于治疗CD117阳性的胃肠道间质细胞瘤(GIST)。

伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。获得性耐受的主要原因是由于BCR-ABL的点突变导致伊马替尼不能与BCR-ABL结合而产生的。并且，已发现上百种BCR-ABL点突变与伊马替尼耐药相关，其中15～20%的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。

伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮，以期开发出更优的用于治疗白血病，例如耐药或不耐药的各期CML、Ph+ALL的新的药物。

发明内容

本发明的目的是提供通式I的一类具有广谱的BCR-ABL抑制效果的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，

其中：

R₁选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH₂、卤素和CN；

R₂选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH₂、卤素和CN；

R₃选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；

X选自N和C(R₄)，其中R₄选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者R₄与其连接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；