[发明专利]一种含右丙亚胺的组合物及其制备方法和右丙亚胺冻干制剂及其复溶溶剂

说明书

 

技术领域

本发明为医药领域，特别是涉及右丙亚胺的制备应用领域，更为具体地说是涉及一种含右丙亚胺的组合物及其制备方法和右丙亚胺冻干制剂及其复溶溶剂。

 

背景技术

蒽环类抗生素是临床上常用的抗肿瘤药。柔红霉素是第一代，阿霉素是第二代，现已人工合成为数众多的同类物如表阿霉素、4’-脱氧阿霉素。米托蒽醌则是人工合成的蒽环类化合物。临床上主要用于急、慢性白血病、恶性淋巴瘤，还用于胃癌、小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等的联合化疗。但这类药如阿霉素毒性较大、除产生恶心、呕吐、骨髓抑制等副作用外，还可引起有关的心脏毒性，这一毒性限制了它的临床应用。

 式-I

右丙亚胺(dexrazoxane)，化学结构如式-I所示，分子式为C₁₁H₁₆N₄O₄，熔点为191~197^oC。右丙亚胺在正辛醇/水中的分配系数无0.025，在pH高于7.0时迅速降解。右丙亚胺目前在临床上用于减少阿霉素引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受阿霉素治疗累积量达300mg/m²，并且医生认为继续使用阿霉素有利的女性转移性乳腺癌患者。在临床上也用于治疗蒽环类化疗药物注射引起的外渗。

由于右丙亚胺稳定性差，溶液状态下尤其不稳定，需要制成冻干制剂，但如何保证冻干制剂本身和制备过程中的稳定性是个需要解决的问题。

US4963551A公开了一种可以在室温下保存的右丙亚胺冻干制剂，呈粉红色，水分含量高达6%。同时也指出使用传统的冻干方法，在水分高于2%时冻干的右丙亚胺会转变成晶体。

WO9307873A1公开了一种采取新的冻干方法的右丙亚胺冻干制剂，所得的产品呈白色，水分须在2%以下，以保证药物不降解。该冻干方法的冻干时间较长，第一升华阶段至少要30小时，优选至少要40小时，亦可能持续长达75小时。虽然保证了右丙亚胺冻干制剂的质量，但是冻干时间过长。

CN1537535A公开了一种含有抗氧化剂的右丙亚胺冻干制剂及其制备方法；所述抗氧剂包括亚硫酸盐类抗氧剂、烯二醇类抗氧剂、氨基酸类、含硫化合物或多元酚类抗氧剂中的一种或一种以上。我们知道越多的辅料参与，就会对纯化工艺和纯化工序带来负担，因此这一方案不仅带来了较高生产成本的问题，同时也影响整个生产工艺。

 

发明内容

本发明的目的在于公开一种适用于冻干工艺的含右丙亚胺的组合物及其制备方法，并进一步公开了一种由所述组合物制备的冻干制剂，以及适用于这种冻干制剂的复溶溶剂。本发明提供的右丙亚胺冻干制剂不仅稳定性佳，而且制备方法易于工业化推广。

 

本发明公开的含右丙亚胺的组合物是由右丙亚胺、盐酸、水和叔丁醇组成的溶液，所述组合物中右丙亚胺的浓度为20~30mg/mL。

优选地所述组合物中叔丁醇的体积为组合物总体积的3~10%。

由于含右丙亚胺的组合物中含有盐酸，所以整体组合物的pH值小于7。

同时，本发明还公开了所述含右丙亚胺的组合物的一种制备方法，包括以下步骤：

(a) 将占总体积3%~10%的叔丁醇与占总体积70~80%的注射用水混合，冷却至4~8℃；

(b) 向步骤(a)所得溶液中加入盐酸，至盐酸浓度为0.05~0.2mol/L；得到辅料溶液；

(c) 将右丙亚胺缓慢加入辅料溶液中，搅拌溶解，用盐酸调节溶液pH值至1.5～2.5；

(d) 向步骤(c)所得溶液中加入活性炭，加入4~10℃的注射用水至组合物总体积，搅拌，过滤，得所述含右丙亚胺的组合物。

这里组合物总体积根据不同的制备需要可以是任意的合适的体积，例如10ml、1000mL、100L、10,000L等均可以作为组合物总体积。

作为上述所述制备方法的优选，本发明还进一步公开了以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：

步骤(a)中叔丁醇的体积为组合物总体积的5~8%；

和/或

步骤(b)中辅料溶液中盐酸浓度为0.1mol/L；

和/或

步骤(c)中加入右丙亚胺后，用盐酸调节溶液pH值至1.8～2.0；

和/或

步骤(d)所得含右丙亚胺的组合物中右丙亚胺的浓度为25mg/mL。