[发明专利]工程改造的抗IL-23p19抗体

说明书

本申请是申请日为2008年2月21日的中国专利申请200880012971.0“工程改造的抗IL-23p19抗体”的分案申请。

技术领域

总的来说，本发明涉及白细胞介素-23p19(IL-23p19)特异性抗体及其用途。更具体而言，本发明涉及识别人IL-23p19并调节其活性--特别是在炎性疾病、自身免疫病和增生性病症中的活性的人源化抗体。

背景技术

免疫系统的功能是保护个体免遭感染性物质如细菌、多细胞生物和病毒的侵袭，以及保护个体免于癌症侵袭。该系统包括几种类型的淋巴样细胞和髓样细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞(DC)、嗜酸性粒细胞、T细胞、B细胞和嗜中性粒细胞。这些淋巴样和髓样细胞常产生称为细胞因子的信号转导蛋白。免疫应答包括炎症，即免疫细胞系统地或在身体的特定部位累积。免疫细胞在感染性物质或外来物质的作用下分泌细胞因子，细胞因子再调节免疫细胞增殖、发育、分化或迁移。免疫应答可以产生病理性后果，例如，当它涉及过度炎症时，如在自身免疫病中(参见例如Abbas等人，(编辑)(2000)Cellular and Molecular Immunology，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，PA；Oppenheim和Feldmann(编辑)(2001)Cytokine Reference，Academic Press，San Diego，CA；von Andrian和Mackay(2000)New Engl.J.Med.343：1020-1034；Davidson和Diamond(2001)New Engl.J.Med.345：340-350)。

白细胞介素12(IL-12)是由p35和p40亚基组成的异二聚分子。研究表明，IL-12在幼稚T细胞向分泌IFNγ的T辅助1型CD4⁺淋巴细胞的分化中起着关键作用。另外，已经证实，IL-12是体内T细胞依赖性免疫和炎性反应所必需的。参见例如Cua等人，(2003)Nature421：744-748。IL-12受体由IL-12β1和IL-12β2亚基组成。

白细胞介素23(IL-23)是包含2个亚基的异二聚细胞因子：IL-23特有的p19和与IL-12共有的p40。p19亚基在结构上与IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-12的p35亚基相关。IL-23通过结合包含IL-23R和与IL-12受体共有的IL-12β1的异二聚受体介导信号转导。许多早期研究证实，p40遗传缺陷(p40敲除小鼠；p40KO小鼠)的后果比在p35KO小鼠中发现的那些更严重。这些结果中的一些通过IL-23的发现以及以下发现最终得到解释：p40KO不但阻止IL-12表达而且阻止IL-23表达(参见例如Oppmann等人，(2000)Immunity13：715-725；Wiekowski等人，(2001)J.Immunol.166：7563-7570；Parham等人，(2002)J.Immunol.168：5699-708；Frucht(2002)Sci STKE2002，E1-E3；Elkins等人，(2002)Infection Immunity70：1936-1948)。

近期研究通过使用p40KO小鼠已表明，IL-23和IL-12两者的阻断是对各种炎性疾病和自身免疫病的有效治疗。然而，通过p40阻断IL-12似乎具有多种全身性后果，例如对机会性微生物感染的易感性增加。Bowman等人，(2006)Curr.Opin.Infect.Dis.19：245。

治疗性抗体可用于阻断细胞因子活性。在体内使用抗体作为治疗剂的最主要限制是抗体的免疫原性。因为大多数单克隆抗体来源于啮齿动物，所以在人中重复使用导致产生针对治疗性抗体的免疫应答。此类免疫应答最起码会导致治疗功效损失，最高程度会导致潜在的致命性过敏反应。减少啮齿动物抗体免疫原性的最初努力涉及其中小鼠可变区与人恒定区融合的嵌合抗体的产生。Liu等人，(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84：3439-43。然而，用人可变区和小鼠恒定区的杂合体注射的小鼠发展出针对人可变区的强烈抗抗体应答，表明在这样的嵌合抗体中保留的整个啮齿动物Fv区仍可能在患者中产生不需要的免疫原性。