[发明专利]一种盐酸阿扎司琼的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新路线的盐酸阿扎司琼的合成方法，属于医药工业技术领域。 

背景技术

盐酸阿扎司琼（Azasetron Hydrochloride）化学名为：（±）N-（1-氮杂双环[2，2，2]-3-辛基）-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酰胺盐酸盐，分子式为：C₁₇H₂₀ClN₃O₃·HCl，分子量为：386.28，CAS号为：123040-69-7，结构式为： 

盐酸阿扎司琼为强效、高选择性、使用安全、副作用低的5-HT₃受体拮抗剂，用于预防和治疗肿瘤化疗、放疗和手术后引起的恶心和呕吐，该药的特点是不仅能有效抑制急性恶心和呕吐，而且对延迟性恶心和呕吐的疗效更佳。动物实验表明，盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT₃受体亲和力比甲氧氯普胺约强410倍，为昂丹司琼的2倍，与格拉司琼基本相同。 

关于盐酸阿扎司琼的合成方法报道的较少，主要分为以下三条路线： 

路线一：文献（Chem Pharm Bull,1992,40(3):624-630、中国药物化学杂志,2000,10(2):138-140、中国医药工业杂志,2006,37(1),1-3）和专利US4892872以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始物料，经水解、氯化亚砜酰化制得酰氯，再与3-氨基奎宁环缩合制得阿扎司琼，最后经成盐制得盐酸阿扎司琼。 

路线二：文献（Chem Pharm Bull,1992,40(3):624-630）以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始物料经水解制得羧酸，再以氯甲酸乙酯或三甲基乙酰氯活化羧酸，再与3-氨基奎宁环缩合、成盐制得盐酸阿扎司琼。 

路线三：文献（中国药科大学学报,2003,34(3):214-215）以6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4- 二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯为起始物料经水解制得羧酸，再经DCC催化与N-羟基丁二酰亚胺生成活泼酯，再与3-氨基奎宁环缩合、成盐制得盐酸阿扎司琼。 

路线一在反应过程中使用氯化亚砜作为酰化试剂，量大生产时对于设备和环境污染较大，且反应溶剂为氯仿或一类溶剂1，2二氯乙烷；路线二中用到剧毒试剂氯甲酸乙酯或三甲基乙酰氯，而且需要-20℃反应及色谱柱分离纯化，不利于放大生产；路线三反应条件温和，但3-氨基奎宁环二盐酸盐要先进行游离，同时缩合步骤需要两步反应，不仅反应时间很长而且增加工艺步骤，且工艺中需要用到缩合剂DCC，后期DCC及副产物DCU很难精制。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新路线的盐酸阿扎司琼化合物的合成方法，使用TBTU缩合剂作为酸的活化基团，直接同3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合，避免了现有技术的多步反应和繁琐后处理，简化了反应步骤，提高了反应收率，减少了环境污染，降低了能耗，节约了成本，更加有利于工业化生产。 

本发明提供的技术路线如下： 

一种式（Ⅰ）结构的盐酸阿扎司琼化合物的合成方法， 

具体合成路线为： 

本发明盐酸阿扎司琼的合成具体步骤： 

(a)水解步骤 

在醇-碱水溶液中，反应温度为55～65℃，6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯（II）水解2～3h后得到6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8- 甲酸（III）。其中碱水、醇的体积比为1:1～1.5:1，碱水的质量比为3%～5%，醇为C1～C4的低级脂肪醇，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等无机碱。 

(b)缩合步骤