[发明专利]一种盐酸阿扎司琼的合成方法

权利要求书

1.盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

(a)水解：先将6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸甲酯（II）水解为6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-8-甲酸（III）； 

(b)缩合：中间体III与3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合得到阿扎司琼（IV）； 

(c)成盐：利用浓盐酸成盐得到盐酸阿扎司琼； 

其中步骤(b)缩合反应中使用TBTU缩合剂作为酸的活化基团，将III直接同3-氨基奎宁环二盐酸盐缩合。 

2.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(a)中水解条件为醇-碱水溶液，反应温度为55～65℃，反应时间为2～3h。 

3.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(a)中碱水、醇的体积比为1:1～1.5:1，碱水的质量百分比为3%～5%，其中醇为C1～C4的低级脂肪醇，优选甲醇或乙醇；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，优选氢氧化钾或氢氧化钠。 

4.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(b)的反应温度为0～10℃，反应时间为0.5～1.5h。 

5.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(b)中化合物III、3-氨基奎宁环二盐酸盐、TBTU、有机碱的摩尔比为1:1.05～1.2:1.05～1.2:3.15～3.6，其中反应溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，优选N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；有机碱选自DBU、4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。 

6.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(b)中阿扎司琼的粗品的进一步通过重结晶的方式纯化，重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙腈或无水乙醇/正己烷。

7.根据权利要求1所述盐酸阿扎司琼的合成方法，其特征在于步骤(c)中溶液体系pH为2～3，反应温度为40～50℃，反应时间为2～3h。