[发明专利]一种西他列汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种西他列汀的制备方法。

背景技术

西他列汀是用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂药物。它通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌，从而控制糖尿病患者的血糖水平。且耐受性好，不增加体重，也不会到来低血糖的风险。2006年10月默克公司宣布美国食品药品管理局已经批准磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate)。

目前国内外的合成西他列汀的方法较多，涉及手性诱导及不对称氢化：步骤长短不同，少则四五步，多则十多步。手性诱导及不对称氢化其光学纯度ee％较低，需要进一步纯化提高ee％，因而存在资源浪费。而化学拆分法有一半的异构体无法利用，收率低，成本高。

发明内容

本发明针对现有技术不足，提供了一种收率高，成本低的西他列汀的生产方法。该发明以甲氧基甲基三苯基氯化膦和2，4，5-三氟苯甲醛反应生成1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯，再在盐酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛，再与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛，得到的产物通过和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯。产物水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸，再和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛，再用盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种西他列汀的合成方法，包括如下步骤：

(1)使(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)；

(2)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀(Januvia)。

在一种实施方案中，化合物7通过以下方式获得：

使(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)。

在一种实施方案中，化合物6通过以下方式获得：

首先，使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)；

然后，使缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)。

在一种实施方案中，化合物5通过以下方式获得：

使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)。

在一种实施方案中，化合物4通过以下方式获得：

使1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)。

在一种实施方案中，化合物3通过以下方式获得：

以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物1)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)。

在一种优选的实施方案中，本发明的制备方法包括以下步骤：

(1)以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物1)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)；

(2)1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)；

(3)2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)；

(4)缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)；