[发明专利]一种西他列汀的合成方法

权利要求书

1.一种西他列汀的合成方法，其特征包括以下步骤：

(1)使(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)；

(2)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀(Januvia)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物7通过以下方式获得：

使(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物6通过以下方式获得：

首先，使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)；

然后，使缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，化合物5通过以下方式获得：

使2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，化合物4通过以下方式获得：

使1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，化合物3通过以下方式获得：

以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物1)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)以2，4，5-三氟苯甲醛(化合物1)为起始原料，与甲氧基甲基三苯基氯化膦(化合物2)反应生成1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)；

(2)1，2，4-三氟-5-(2-甲氧乙烯基)苯(化合物3)在酸作用下得到2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)；

(3)2-(2，4，5-三氟苯基)乙醛(化合物4)与(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到对应的缩醛(化合物5)；

(4)缩醛化合物5和溴乙酸乙酯的Reformatsky反应分离纯化后得到(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)；

(5)(R)-乙基-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸酯(化合物6)水解得到(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)；

(6)使(R)-3-((R)-叔丁基亚磺酰胺-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(化合物7)与3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(化合物8)缩合得到西他列汀的叔丁基亚磺酰胺的缩醛(化合物9)；

(7)上述缩醛产物化合物9经盐酸甲醇脱保护得到西他列汀。

8.根据权利要求7的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应在无机碱存在下进行，碱包括氢化钠，氢化钾，叔丁醇钾，叔丁醇钠中的一种或几种。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，上述反应在极性非质子溶剂中进行，比如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺等。

10.根据权利要求7～9任一项的方法，其特征在于，在步骤(1)中，2，4，5-三氟苯甲醛与甲氧基甲基三苯基氯化膦的摩尔比为1∶1～1∶5。

11.根据权利要求7～10任一项的方法，其特征在于，在步骤(1)中，钠氢投料时反应温度控制在-20～20℃。

12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，溶剂为四氢呋喃，乙腈或二氧六环。