[发明专利]一种制备沙美特罗的方法

说明书

（一）技术领域：

本发明涉及有机合成制药领域，特别是一种制备沙美特罗，化学名为4-(1-羟基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羟甲基)苯酚昔奈酸盐的方法。

（二）背景技术：

沙美特罗，化学名为：4-(1-羟基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羟甲基)苯酚昔奈酸盐,是新型选择性长效β2受体激动剂,一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时。同时，沙美特罗具有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。

专利US4992474,US20030162840,US20080262267,GB2140800,GB2176476，WO2007045857等报道了沙美特罗的合成方法，通常是用卤代烃与氨基物缩合后得到关键中间体，然后通过还原反应以及脱除保护基得到沙美特罗（见图1）。如何制备出高质量的中间体是需要解决的一个问题。

专利CN200810198899，Fr2545482报道了用取代的环氧乙烷与氨基物通过环氧开环反应得到沙美特罗中间体（见图2）。这条合成路线较长，收率也较低，不适合工业化生产。

专利GB1200886，WO0196278，US20030162840提供了用还原胺化的方法得到沙美特罗中间体（见图3），反应选择性较高，但是合成氨基物原料需要较长的步骤，同时醛的纯化是一个难题，不利于工业化生产。

专利US6388134报道了用长链的氯代烃与氨基物反应制备沙美特罗，反应能得到所需的中间体（见图4），但是长链的氯代烃也较难制备，且纯化较为困难。

综上所述，沙美特罗的合成路线中主要存在的问题是：（1）关键中间体4-苯基丁醇（化合物7）价格较高，需要开发一条价格低廉的合成路线；（2）大部分中间体的纯化比较困难，导致终产品的纯化过程中损失较大；（3）过多的使用保护基团，导致反应步骤较长。开发一条适宜于工业化生产且具有成本优势的路线仍是目前亟待解决的难题。

（三）发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备沙美特罗的方法（见图5），以克服现有技术存在的不足。该方法以较易得到的2-溴乙苯（化合物2）为原料，通过与丙二酸脂缩合，脱羧，还原得到关键中间体4-苯基丁醇（化合物7）。4-苯基丁醇（化合物7）通过两步缩合得到N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9），N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）与5-氯乙酰基水杨醛（化合物4）缩合得到关键中间体5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10），然后通过还原，去保护，成盐等简单步骤得到沙美特罗（化合物1）。该方法工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，为规模化生产沙美特罗提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种制备沙美特罗的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）烷基化反应：控温20-30℃，向反应器中加入在醚类溶剂、丙二酸脂和碱，搅拌1-2小时后加入2-溴乙苯（化合物2），体系于该温度下至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品2-苯乙基丙二酸酯（化合物5），直接用于下一步反应；

（2）脱羧反应：控温20-30℃，向反应器中加入在极性溶剂、2-苯乙基丙二酸酯（化合物5）、水和催化剂，体系升温至100～150℃并保温反应，HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化钠水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品4-苯基丁酸酯（化合物6）直接用于下一步反应；

（3）还原反应：控温20-30℃，向反应器中加有机溶剂和4-苯基丁酸酯（化合物6），然后加入还原剂和路易斯酸，加毕，体系于20-100℃下反应至HPLC检测反应结束，然后加入饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩，有机相浓缩后于60～90℃下减压精馏得到产品4-苯基丁醇（化合物7）直接用于下一步反应；

（4）醚化反应：控温20-30℃，向反应器中加入醚类溶剂、4-苯基丁醇（化合物7）和碱，搅拌1-2小时后加入1，6-二溴己烷（化合物3），体系于20-100℃至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8），直接用于下一步反应；