[发明专利]一种制备沙美特罗的方法

权利要求书

1.一种制备沙美特罗的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）烷基化反应：控温20-30℃，向反应器中加入在醚类溶剂、丙二酸脂和碱，搅拌1-2小时后加入2-溴乙苯（化合物2），体系于该温度下至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品2-苯乙基丙二酸酯（化合物5），直接用于下一步反应；

（2）脱羧反应：控温20-30℃，向反应器中加入在极性溶剂、2-苯乙基丙二酸酯（化合物5）、水和催化剂，体系升温至100～150℃并保温反应，HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化钠水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品4-苯基丁酸酯（化合物6）直接用于下一步反应；

（3）还原反应：控温20-30℃，向反应器中加有机溶剂和4-苯基丁酸酯（化合物6），然后加入还原剂和路易斯酸，加毕，体系于20-100℃下反应至HPLC检测反应结束，然后加入饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩，有机相浓缩后于60～90℃下减压精馏得到产品4-苯基丁醇（化合物7）直接用于下一步反应；

（4）醚化反应：控温20-30℃，向反应器中加入醚类溶剂、4-苯基丁醇（化合物7）和碱，搅拌1-2小时后加入1，6-二溴己烷（化合物3），体系于20-100℃至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8），直接用于下一步反应；

（5）胺化反应：控温20-30℃，向反应器中加入极性溶剂、[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）、碱、苄胺和催化剂，体系于该温度下反应至结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9），控温20-30℃将得到的粗品N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）溶于醚类溶剂中，加入酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到纯品N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）；

（6）偶联反应：控温20-30℃，向反应器中加醚类溶剂、N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）、碱和5-氯乙酰基水杨醛（化合物4），体系于该温度下反应至结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10），控温20-30℃将得到的粗品5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）溶于醚类溶剂中，加入酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到纯品5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）；

（7）还原反应：控温20-30℃，向反应器中加醇类溶剂、5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）和还原剂，体系于该温度下HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）；

（8）催化氢化反应：控温20-30℃，向反应器中加醇类溶剂、4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）和10%钯碳，通入氢气，体系于该温度下反应至结束，过滤后浓缩得到粗品沙美特罗（化合物1）游离碱，控温20-30℃将得到的粗品沙美特罗（化合物1）游离碱溶于有机溶剂中，加入1-羟基-2-萘甲酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到沙美特罗（化合物1）。

2.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤（1）烷基化反应中，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；丙二酸脂为丙二酸甲酯、丙二酸乙酯丙二酸丙酯或丙二酸叔丁酯；碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；2-溴乙苯（化合物2）与醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；2-溴乙苯（化合物2）与丙二酸脂的摩尔比为1:1.0～1.5；2-溴乙苯（化合物2）与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；2-溴乙苯（化合物2）与碱的摩尔比为1:1.0～2.0。

3.根据权利要求2所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤（1）烷基化反应中，丙二酸脂优选为丙二酸甲酯。