[发明专利]基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成、纳米材料领域，本发明涉及一类基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法。

背景技术

两亲性嵌段共聚物是指二种以上不同结构的聚合物片段聚合而形成的高分子化合物，其含有一个或多个疏水链段，一个或多个亲水链段，两亲性嵌段共聚物中的亲水和疏水片段溶解性差异大，在水中可自发形成(自组装)纳米级的聚合物胶束。两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的胶束具有独特的核-壳结构，疏水片段在水环境中聚集成内核，亲水性片段包围在内核周围，其疏水性内核能够增溶难溶性药物。嵌段共聚物胶束能对难溶性药物有效增溶，可作为抗肿瘤药、降压药、抗菌药、基因治疗药等药物载体，已受到广泛关注，合成具有可生物降解性，生物相容性，无毒副作用的嵌段共聚物载体材料已成为药物控释研究领域的重要任务。

壳聚糖(CS)是甲壳素的部分脱乙酰化产物，是自然界来源丰富的亲水性多糖，它具有生物相容性、生物降解性、生物粘附性和促渗透等作用。壳聚糖作为药物制剂辅料价格便宜，还可以提高药物的各种性能，如分散性、成膜性、润滑性、缓释性等。因此，用它作为药物控制释材料较许多非生物腐蚀型或能生成无毒天然代谢物的腐蚀型材料具有更大的优越性。其理化特性和生物学性质使它非常适合作为药物控制释放系统的载体材料(蒋挺大.甲壳素[M].北京:化学工业出版社，2003)。

聚乳酸(PLA)是最早获美国FDA批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料。作为脂肪族聚合物，聚乳酸是以微生物发酵产物乳酸为单体化学合成的一类无毒、无刺激性，具有生物降解性和生物相容性的高分子化合物。聚乳酸最终代谢产物是二氧化碳和水，中间产物乳酸也是体内正常的糖代谢产物，因此，在人工皮肤及组织工程、药物的控制释放等方面已被广泛应用(Biomedical Science，Engineering and Technology，2012，2:263-270)。

聚己内酯(PCL)其结构重复单元上有5个非极性亚甲基-CH₂和一个极性酯基-COO-，其酯基结构易被微生物或酶分解，最终产物为CO₂和H₂O。PCL作为可降解型生物材料在微囊纳米药物控释体系中得到了广泛的应用，其具有降低药物毒副作用、防止药物失活、减少服药次数以及靶向给药的效果(王建国.功能高分子材料[M].华东理科大学出版社，2006.)。

月桂酸(C₁₂)又称十二烷酸，硬脂酸(C₁₈)又称十八烷酸，两者都为饱和脂肪酸，广泛存在于许多植物性油脂和动物性油脂中，具有生物相容性，生物降解性，是常用的药物辅剂(Biomaterials 2009，30，6955.Int.J.Pharm.2010，393，143)。

低分子量的壳聚糖(Mn＜l0000)相对与高分子量的壳聚糖(Mn＞50000)，具有低粘度、水溶性、无溶血性和低细胞毒性等特点(Chme.Phann.Bull.33(1985)3986-3922.)，低分子质量壳聚糖还具有抗肿瘤活性、可增强免疫、可抗微生物感染及促进止血等作用(Chme.Phann.Bull.29(1981)3067-3069.)，采用低子量的壳聚糖作为纳米药物控释载体，已引起许多药物学家的关注。但是低分子量的壳聚糖不具备两亲性特性，往上引入疏水基团使其具有两亲性，以作为纳米药物控释载体，而往两亲性壳聚糖嵌段共聚物中引入具有敏感性(pH，温度，光，声等)的活性基团制备智能型壳聚糖嵌段共聚物已成为当前研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于壳聚糖的两亲性嵌段共聚物及其合成方法。本发明基于壳聚糖(CS)的亲水性和聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、月桂酸(C₁₂)及硬脂酸(C₁₈)的疏水性的思想，首次采用有机合成的方法改性低分子量的壳聚糖(CS)，其与改性后的聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、月桂酸(C₁₂)及硬脂酸(C₁₈)反应合成了的两亲性壳聚糖嵌段共聚物，向聚合物大分子中引入具有氢键匹配作用的连接单元，使之形成分子胶，从而可以选择性地高效合成两亲性壳聚糖嵌段共聚物M(如图1)，此类化合物可以用于自组装形成纳米胶束以应用于纳米药物控释研究，该类化合物合成原料简单易得，合成过程均为常规反应，各步反应均已成熟。本发明制备的两亲性嵌段共聚物含有双重二硫键和氢键协同作用的分子胶，具有还原剂敏感性。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的: