[发明专利]卡巴他赛新晶型、其制备方法、其用途及药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种卡巴他赛新晶型、其制备方法、其用途及药物组合物。

背景技术

卡巴他赛是Sanofi-aventis公司研发的治疗前列腺癌的二线药物，是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物。美国FDA于2010年6月批准其上市，与泼尼松联合治疗既往已接受过一种含多西他赛治疗方案治疗的转移性激素不应性前列腺癌患者。

卡巴他赛的CAS号码为183133-96-2，英文名称为cabazitaxel，，结构式如式（Ⅰ）所示：

由于卡巴他赛良好的疗效，研究人员已经对其进行了诸多研究，基于晶型的稳定性通常优于无定型的通常认识，研究人员开发了卡巴他赛的多种晶型，归纳起来有以下几种：溶剂化合物、无水物、水合物和无定型物等。如美国专利US2005065138报道了一种卡巴他赛的丙酮溶剂化物，即A晶型卡巴他赛；世界专利WO2009115655报道了由卡巴他赛的丙酮溶剂化物加热得到的无水物、乙醇化物和水合物，包括B晶型、C晶型、D晶型、E晶型和F晶型等；中国专利CN102675257A报道了一种由丙酮和水冷冻，再减压干燥48小时得到的卡巴他赛无水物的结晶形式。上述晶型卡巴他赛虽然获得了比无定型卡巴他赛更好的稳定性，但是其容易有丙酮等溶剂残留，而且制备方法操作较为复杂，不容易实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡巴他赛新晶型、其制备方法、其用途及药物组合物，本发明提供的卡巴他赛新晶型溶剂残留量低，稳定性好，且制备方法操作简便。

本发明提供了一种卡巴他赛新晶型，其X射线粉末衍射图显示位于7.21、8.04、10.18、9.76、11.04、12.62、12.92、17.14、17.53、18.46、18.70、21.88和22.54°2θ的特征峰。

优选的，溶剂含量为0.25%以下。

本发明还提供了一种卡巴他赛新晶型的制备方法，包括以下步骤：

a）将卡巴他赛在二氯甲烷和正庚烷中结晶，得到卡巴他赛新晶型。

优选的，所述步骤a）具体为：

将卡巴他赛溶于二氯甲烷中，搅拌条件下加入正庚烷，结晶后得到卡巴他赛新晶型。

优选的，所述结晶具体为：

将加入正庚烷后得到的溶液依次进行静置陈化、过滤、洗涤和真空干燥的处理。

优选的，所述卡巴他赛为无定形卡巴他赛、卡巴他赛丙酮化物、卡巴他赛无水物、卡巴他赛乙醇化物或卡巴他赛水合物。

优选的，所述二氯甲烷和正庚烷的体积比为1:1～1:4，所述卡巴他赛的质量与所述二氯甲烷的体积的比例为1～3g：8～15mL。

优选的，所述结晶的温度为10℃～40℃。

本发明还提供了一种上述技术方案所述的卡巴他赛新晶型在制备治疗前列腺癌的药物中的用途。

本发明还提供了一种药物组合物，包括上述技术方案所述的卡巴他赛新晶型和药学上可接受的载体。

与现有技术相比，本发明提供的卡巴他赛新晶型溶剂残留较低，避免了卡巴他赛溶剂化物在受热或者长期储存过程中容易脱去溶剂发生成分变化或发生晶型转化和无定型卡巴他赛长期储存过程中容易吸潮的问题，提高了卡巴他赛的稳定性。研究结果表明新晶型卡巴他赛不容易发生晶体型态的转化。同时，本发明提供的制备方法操作简单，避免了复杂、繁琐的结晶处理条件，更适于工业应用。

附图说明

图1为本发明实施例获得的卡巴他赛新晶型的粉末X-衍射图。

具体实施方式

本发明提供了一种卡巴他赛新晶型，其X射线粉末衍射图显示位于7.21、8.04、10.18、9.76、11.04、12.62、12.92、17.14、17.53、18.46、18.70、21.88和22.54°2θ的特征峰。

本发明提供的卡巴他赛新晶型中，溶剂含量为0.25%以下。

本发明提供的卡巴他赛新晶型溶剂残留较低，避免了卡巴他赛溶剂化物在受热或者长期储存过程中容易脱去溶剂发生成分变化或发生晶型转化和无定型卡巴他赛长期储存过程中容易吸潮的问题，提高了卡巴他赛的稳定性。研究结果表明新晶型卡巴他赛不容易发生晶体型态的转化。

本发明还提供了一种卡巴他赛新晶型的制备方法，包括以下步骤：

a）将卡巴他赛在二氯甲烷和正庚烷中结晶，得到卡巴他赛新晶型。

本发明将卡巴他赛在二氯甲烷和正庚烷中结晶，即可得到卡巴他赛新晶型，该过程具体为：