[发明专利]一种盐酸马尼地平的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，确切地说是一种盐酸马尼地平的合成工艺。

背景技术

盐酸马尼地平，即1，4-二氢-2，6-二甲基-4-间硝基苯基-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯盐酸盐(I)，其结构如下所示：

盐酸马尼地平是第三代二氢吡啶类L型、T型钙离子双通道拮抗剂，用于治疗轻中度高血压，由日本武田药品工业株式会社于1990年首次在日本上市，临床作为高血压症的一线药物，临床上具有无负性肌力作用、不加快心率、额外的排钠利尿作用、保护肾功能、增加胰岛素敏感性、降低踝部水肿不良反应等优点。盐酸马尼地平已被日本药典收录，其疗效、安全性和稳定性良好。

发明内容

本发明提供一种盐酸马尼地平的合成工艺，该工艺能实现工业化生产，工序简单，成本低，收率高，并且能减少环境污染。

本发明采用的技术方案可分为四步：

第一步，首先将N-羟乙基哌嗪(V)、反应溶媒N、N-二甲基甲酰胺(DMF)和缚酸剂碳酸钾加入反应器中，然后向反应器中加入二苯基氯甲烷进行反应，反应毕，洗涤，干燥，浓缩得1-二苯基甲基04-(2-羟基乙基)哌嗪(Ⅳ)。所述的N-羟乙基哌嗪(V)、碳酸钾和二苯基氯甲烷的摩尔比为1∶(1.8～3)∶(1～1.5)，优选的为1∶(2.0～2.5)∶(1～1.15)，DMF使用量是每1gN-羟乙基哌嗪(V)为(2～10ml)。所述的反应温度为20～30℃，反应时间为1.5～4小时。

第二步，将所得1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(Ⅳ)、反应溶媒和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入反应器中，再加入双乙烯酮进行反应，反应毕，用稀碱水洗涤，干燥，浓缩得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)。所述的1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(Ⅳ)、DMAP和双乙烯酮的摩尔比为1∶(0.001～0.05)∶(0.5～3)，优选的为1∶(0.001～0.02)∶(1.0～1.5)。所述的反应溶媒为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、环己烷，溶媒使用量是每1g(Ⅳ)使用(0.5～50ml)，优选的为(5～25ml)。所述的反应温度为20～30℃，反应时间为10～24小时。

第三步，将所得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)、间硝基苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯和反应溶媒异丙醇加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩得马尼地平(II)。所述的2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)、间硝基苯甲醛和3-氨基丁烯酸甲酯的摩尔比为1∶(0.95～1.5)∶(0.95～1.5)，优选的为1∶(1～1.1)∶(1～1.1)，反应溶媒异丙醇使用量是每1g(III)为(5～10ml)。所述的反应温度为75～85℃，反应时间为6～20小时。

第四步，将所得马尼地平(II)和氯化氢有机溶剂加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩得粗品盐酸马尼地平，重结晶，抽滤，干燥得盐酸马尼地平。所述的氯化氢有机溶剂为氯化氢甲醇、氯化氢乙醇、氯化氢乙酸乙酯、氯化氢二氧六环等。所述的马尼地平(II)和氯化氢的摩尔比为1∶(2.0～3.0)，优选的为1∶(2.0～2.2)。所述的重结晶溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯或任意两者任意比例的混合溶剂。所述的反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～2小时。

本发明的合成路线为：

由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：

一是由于第一步以目前工业化已经成熟的市售工业品N-羟乙基哌嗪为起始原料，从而保证了工业化的大量生产。二是由于第二步酰化反应引入催化剂4-二甲氨基吡啶，从而使反应的副产物少，收率与纯度也都比较高。三是马尼地平游离碱成盐过程使用氯化氢有机溶剂，从而能简化操作，有效降低了生产成本，目标产物的纯度也有效提高。

具体实施方式

参考下面的实施例，可以更详细地解释本发明，但是应当指出的是本发明并不局限于下述实施例。

实施例1：