[发明专利]一种盐酸马尼地平的合成工艺

权利要求书

1.一种盐酸马尼地平的合成工艺，包括以下反应步骤：

A：首先将N-羟乙基哌嗪(V)、反应溶媒N、N-二甲基甲酰胺(DMF)和缚酸剂碳酸钾加入反应器中，然后向反应器中加入二苯基氯甲烷进行反应，反应毕，洗涤，干燥，浓缩得1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(Ⅳ)。

B：将所得1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(Ⅳ)、反应溶媒和催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入反应器中，再加入双乙烯酮进行反应，反应毕，用稀碱水洗涤，干燥，浓缩得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)。

C：将所得2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)、间硝基苯甲醛、3-氨基丁烯酸甲酯和反应溶媒异丙醇加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩得马尼地平(II)。

D：将所得马尼地平(II)和氯化氢有机溶剂加入反应器中进行反应，反应毕，减压浓缩得粗品盐酸马尼地平，重结晶，抽滤，干燥得盐酸马尼地平。

2.根据权利要求1中步骤A所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的N-羟乙基哌嗪(V)、碳酸钾和二苯基氯甲烷的摩尔比为1∶(1.8～3)∶(1～1.5)，优选的为1∶(2.0～2.5)∶(1～1.15)，反应溶媒DMF使用量是每1gN-羟乙基哌嗪(V)为(2～10ml)。

3.根据权利要求1中步骤A所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应温度为20～30℃，反应时间为1.5～4小时。

4.根据权利要求1中步骤B所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(Ⅳ)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和双乙烯酮的摩尔比为1∶(0.001～0.05)∶(0.5～3)，优选的为1∶(0.001～0.02)∶(1.0～1.5)。

5.根据权利要求1中步骤B所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应溶媒为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、正己烷、二甲醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、环己烷，溶媒使用量是每1g(Ⅳ)使用(0.5～50ml)，优选的为(5～25ml)。

6.根据权利要求1中步骤B所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应温度为20～30℃，反应时间为10～24小时。

7.根据权利要求1中步骤C所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(III)、间硝基苯甲醛和3-氨基丁烯酸甲酯的摩尔比为1∶(0.95～1.5)∶(0.95～1.5)，优选的为1∶(1～1.1)∶(1～1.1)，反应溶媒异丙醇使用量是每1g(III)为(5～10ml)。

8.根据权利要求1中步骤C所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应温度为75～85℃，反应时间为6～20小时。

9.根据权利要求1中步骤D所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的氯化氢有机溶剂为氯化氢甲醇、氯化氢乙醇、氯化氢乙酸乙酯、氯化氢二氧六环等。所述的马尼地平(II)和氯化氢的摩尔比为1∶(2.0～3.0)，优选的为1∶(2.0～2.2)。所述的重结晶溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯或任意两者任意比例的混合溶剂。

10.根据权利要求1中步骤D所述的盐酸马尼地平的合成工艺，其特征在于所述的反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～2小时。