[发明专利]一种伊维菌素的制备方法

说明书

技术领域

   本发明属于兽药制备技术领域，涉及伊维菌素的制备方法，具体涉及一种以阿维菌素B₂为原料, 通过还原脱阿维菌素B₂ 的23-位磺酰腙来制备伊维菌素的方法。 

背景技术

伊维菌素(Ivermectin)是一种广谱、高效和低毒的抗生素类抗寄生虫兽药，得到广泛应用, 在某些领域也用做人药。目前在工业上，伊维菌素通常由阿维菌素 B_1a/1b经铑催化剂催化加氢转化而得到（Pure & Appl. Chem. 1990, Vol. 62, No. 7, pp. 1231-1240）。 

阿维菌素(Avermectin)是由阿维链霉菌(Sterptomyces avermitills)产生的次级代谢产物。工业上利用对阿维链霉菌的发酵培养来大规模生产阿维菌素。 阿维菌素为8个组分的混合物存在于发酵液的菌丝体中，8个组分为： Avermectin A_1a、A_1b、A_2a、A_2b、B_1a、B_1b、B_2a、B_2b (Natural Product Reports, 1986, pp. 87-121)。经过过滤弃去滤液，滤饼用溶剂提取后脱糖、浓缩、结晶可得到主要含阿维菌素B_1a和B_1b的精品。目前市场的阿维菌素是以B_1a为主要成分,其中 B_1a不低于85%，B_1b不超过15%。。 

阿维链霉菌的发酵也产生大量B₂组分(包含B_2a和B_2b), 一直未被利用。本发明就是以阿维菌素B₂组分为原料进行开发的制备伊维菌素的新方法。如式1中所示 (式1中的Avermectin B_2a/2b)的B_2a和B_/2b的分子结构，在C25位上带有仲丁基的大环内酯为B_2a，含量通常应大于85%，C25位上带有异丙基的内酯为B_2b，含量通常应小于10%。本发明合适的起始原料为这两种内酯的混合物，不必分离。 

Merck公司（Tetrahedron Letters, 1982，Vo1.23, No.23, pp 2377-2378）曾报道了采用脱去阿维菌素B₂组分23-位上硫羰基碳酸酯来合成伊维菌素的方法，反应使用了剧毒的三丁基锡氢（Bu₃SnH）来提供氢自由基，总收率仅为10%，不适用于工业化生产。 

 本发明所公开的方法和Merck公司的方法完全不同, 本发明以阿维菌素B₂组分为原料,采用保护,氧化,成腙,还原脱腙脱保护四步反应来制备伊维菌素的新方法(如下式1所示),每步反应收率均大于本90%,总收率达到67-72%。适宜于工业化生产。 

发明内容

本发明的目的是提供一种依维菌素的制备的新方法，以扩大阿维菌素B₂的利用范围，提高产品收率，适合于工业化生产，降低依维菌素的成本，提高兽药企业的经济效益。 

本发明伊维菌素的制备方法，以阿维菌素B₂组分为原料，制备过程如下： 

(1)惰性溶剂中,有机碱存在下，氯甲酸烯丙酯和阿维菌素B₂反应生成4”和5-位碳酸烯丙酯来保护阿维菌素B₂的4”和5-位的两个羟基；反应温度为-40～40^oC，反应时间为 1～10小时，所述有机碱的量为阿维菌素B₂摩尔数的2～6倍，氯甲酸烯丙酯的量为阿维菌素B₂摩尔数的2～6倍；