[发明专利]一种伊维菌素的制备方法

权利要求书

1.一种伊维菌素的制备方法，以阿维菌素B₂组分为原料,通过还原脱阿维菌素B₂ 的23-位磺酰腙来制备, 步骤如下：

(1)惰性溶剂中,有机碱存在下，氯甲酸烯丙酯和阿维菌素B₂反应生成4”和5-位碳酸烯丙酯来保护阿维菌素B₂的4”和5-位的两个羟基；反应温度为-40～40^oC，反应时间为 1～10小时；所述有机碱的量为阿维菌素B₂摩尔数的2～6倍，氯甲酸烯丙酯的量为阿维菌素B₂摩尔数的2～6倍；

(2)在有机碱存在下，用二甲基亚砜和氧化剂将步骤(1)中生成的4”和5-位保护的阿维菌素B₂的23-位羟基氧化为酮羰基，反应温度为-40～30℃，反应时间3～20h；所述氧化剂的量为4”和5-位保护的阿维菌素B₂摩尔数 的1～6倍；用浓度为1～5%的磷酸及碱调节反应液到最终pH值到6～8,分去水相,减压脱溶得到阿维菌素B₂ 23-位酮化合物；

(3)在醇溶液中，有机磺酰肼与步骤(2)中生成的阿维菌素B₂ 23-位酮化合物反应生成阿维菌素B₂ 23-位磺酰腙；反应温度：20～80℃，反应时间：1～24h；所述有机磺酰肼的用量为阿维菌素B₂ 23-位酮化合物摩尔数 的1～6倍；

(4)在惰性溶剂中,在钯催化剂存在下，用硼氢化物为还原剂，加入醇的条件下, 还原脱去阿维菌素B₂ 23-位的磺酰腙，同时脱去4”和5-位的保护，经结晶得到伊维菌素；反应温度为0～60^oC，反应时间为1～20小时，硼氢化物的用量为阿维菌素B₂ 23-位磺酰腙摩尔数 的0.5～3倍；所述醇的加入量为惰性溶剂体积的2～20%；

步骤(1)～(4)的反应均在常压下、惰性气体的气氛中进行。

2.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(1)和步骤(4)所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、醋酸仲丁酯、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺；步骤(1)所述有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三甲胺、 三乙胺、三丁胺或四甲基乙撑二胺。

3.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(2)所述的氧化剂为草酰氯、三氟醋酸酐，苯氧基磷酰氯, 苯基磷酰氯, 对甲苯基磷酰氯或二环己基碳二亚胺。

4.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(3)所述有机磺酰肼为烷基磺酰肼和芳香基磺酰肼；所述烷基磺酰肼特为C₁-C₁₀烷基磺酰肼，包括甲基磺酰肼、乙基磺酰肼、丙基磺酰肼或丁基磺酰肼；所述芳香基磺酰肼为邻甲苯磺酰肼、间甲苯磺酰肼,对甲苯磺酰肼、苯磺酰肼、萘磺酰肼、3-吡啶磺酰肼或4-吡啶磺酰肼。

5.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(4)所述钯催化剂为钯盐、含钯络合物或含钯多空载体；所述钯盐为醋酸钯或氯化钯，所述含钯络合物为Pd₂(dba)₃，所述含钯多空载体为钯-碳催化剂、钯-氧化铝催化剂、钯-氧化硅催化剂或钯-分子筛催化剂。

6.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(4)所述的硼氢化物还原剂为BH₃、B₂H₆、（RO)₂BH (R为烷基)、 NaBH₄ 、NaBH₃CN或NaB(OAc)₃H。

7.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(3)和步骤(4)中所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，或上述任何两种醇的混合溶液。

8.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：所述惰性气体为氩气,氦气或氮气。

9.根据权利要求1所述的伊维菌素的制备方法，其特征是：步骤(3)生成的阿维菌素B₂ 23-位磺酰腙从乙醇中结晶得到；步骤(4) 所述的伊维菌素在乙醇中结晶得到。