[发明专利]帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及帕利哌酮氨基酸类衍生物及其应用。

背景技术

精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1‐2%。精神分裂症患者终生患病率为0.7‐0.8%，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2‐3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。

现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物（如氯丙嗪和氟哌啶醇）阻断多巴胺D₂受体，对精神分裂症阳性症状具有良好疗效。但由于强烈阻断多巴胺受体，导致了锥体外系反应（EPS）、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应^]，而且对精神分裂症阴性症状无效。

非典型抗精神分裂药物，是以氯氮平和利培酮为代表，不仅对多巴胺（D₂）受体有较强作用，同时对5‐羟色胺（5‐HT_2A）受体也有较强作用。与典型抗精神分裂药物相比这类药物有很大的优势：对精神分裂症阳性症状有良好疗效；锥体外系反应和迟发性运动障碍等副作用显著降低；部分非典型抗精神分裂药物对阴性症状和认知障碍有一定改善作用。然而，目前临床应用的非典型抗精神分裂药物都有不同程度的QT间期延长和高泌乳素等不良反应。因此，寻找新的既能有效地治愈精神分裂症而且副作用小的药物是非常重要。

γ‐氨基丁酸（GABA）是脑内最主要的抑制性神经递质,由脑内最主要的兴奋性神经递质谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的催化下脱羧而成,生成的GABA与突触后膜的GABA受体结合,发挥生物学效应。1972年，Robert首先提出精神分裂症存在γ‐氨基丁酸系统的缺损。近年来的研究表明，精神分裂症患者前额皮质和海马中GABA能神经传递异常。研究认为，精神分裂症的多巴胺能神经元通路上，GABA的抑制作用减弱，可造成抑制性神经冲动不足，使多巴胺功能亢进，从而引起行为异常。而且，直接用低剂量GABA激动剂会抑制僵住症的行为，高剂量会加剧氟哌啶醇诱导的僵住症。还有研究表明GABA激动剂能抗惊厥和改善认知的作用。

这些研究结果可以看出γ‐氨基丁酸系统与精神分裂症间接相关。因为GABA激动剂有亲水性基团（如羧酸和氨基），不容易通过血脑屏障，使用受到限制。然而，发现通过化学方法与脂肪氨基酸或缩氨酸结合，能使这些化合物大量通过血脑屏障。改善药物的副作用，扩大治疗范围。如在二期临床药物BL‐1020（奋乃静和GABA的结合化合物，WO03026563和J.Med.Chem.2008,51,2858‐2862）与原药奋乃静相比，不仅能降低EPS的发生率，而且因为GABA通过血脑屏障，起到改善认知障碍的作用。

帕利哌酮作为非典型抗精神分裂药物，对5‐HT₂受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D₁和多巴胺D₂受体的亲和力。临床试验显示，帕利哌酮对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效。但是，同时帕利哌酮对组织胺受体H₁和肾上腺素能α₁受体同样有高亲和力，所以在应用中易导致体重增加、高泌乳素和体位性低血压的副作用。同时在治疗精神分裂的长期服药过程中，研究表明体重增加的副作用与组胺H₁受体密切相关。

因此，仍然需要有一种以改善治疗活性和减少副作用为特征的精神分裂症药物。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新的具有活性的帕利哌酮氨基酸类衍生物。

本发明的另一目的是提供一种上述帕利哌酮氨基酸类衍生物在制备治疗神经精神类疾病药物方面的应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一方面，本发明涉及一种通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：，

其中：

R₁和R₂分别独立地选自氢、取代或未取代的C_1‐5烷基；R₃为氢，或者R₃与R₂相连，构成取代或未取代的C_4‐6环烷基。

其中，所述的R₁优选氢或甲基。