[发明专利]替诺福韦中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替诺福韦中间体的制备方法。

背景技术

替诺福韦酯富马酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate，Tenofovir，TDF)是由美国吉尔德(Gilead Sciences)公司研发的用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)感染的新药。于2001年获准在美国上市，商品名为韦瑞德(Viread)。全球已有包括中国在内的超过100个国家批准替诺福韦用于艾滋病的治疗。此外，2008年美国食品药品管理局(FDA)批准了替诺福韦酯用于治疗慢性乙型肝炎的新适应症。目前，已经有30多个国家和地区获得了该新型适应症的批准。2011年中国食品药品监督管理局(SFDA)批准替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的新药临床试验，该药在中国的注册和批准，将给中国的慢性乙肝患者带来新的治疗选择。

替诺福韦酯为单磷酸腺苷的无环核苷磷酸二酯类似物，属于核苷酸类逆转录酶抑制剂。替诺福韦是前药，化学名称为：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。

吉尔德公司原研的美国专利第US5935946号和第US5922695号报道了以腺嘌呤和S-缩水甘油经催化氢化、成环偶联及酯化水解等反应制得替诺福韦酯。对于手性羟基的引入，中国专利第CN102899367号、第CN102863445号、第CN102295660号、第CN101906119号和第CN101648974号等报道了以手性氯丙醇、(R)-环氧丙烷、(R)-乳酸酯及(R)-1，2-丙二醇为原料，分别与腺嘌呤发生缩合反应生成(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)的方法。中国专利第CN102060876号和第CN101870713号报道了以(R)-碳酸丙烯酯为原料与腺嘌呤缩合生成中间体(I)的方法。除此以外，在缩合、酯化及水解反应的先后顺序和氨基、羟基等官能团的保护方法上也有较多的研究报道。

综上所述，尽管制备替诺福韦及酯的方法多种多样，但其母核原料均为腺嘌呤。因而在发生缩合反应时，或者需要将氨基保护，或者需要通过不同的催化剂来增强其反应的选择性。所以现有工艺普遍步骤较多，且质量难以控制。《Organic Process Research&Development》2010年，第14期，第1194-1201页研究报道了多种已有的工艺制备方法，指出现有以腺嘌呤为起始原料的合成工艺过程中，在生成中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)的同时，还会不同程度地产生工艺杂质(V)和(VI)。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的替诺福韦中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)的制备方法，该制备方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替诺福韦中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)的制备方法，

所述制备方法，其制备步骤包括：以4，6-二氯-5-硝基嘧啶(II)为原料，与(R)-1-氨基-2-丙醇发生缩合反应生成(R)-4-[N-(2-羟基丙基)胺基]-5-硝基-6-氯嘧啶(III)，中间体(III)经还原环合反应生成(R)-1-(6-氯嘌呤-9-基)-2-丙醇(IV)，中间体(IV)经过氨解反应生成替诺福韦中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

所述4，6-二氯-5-硝基嘧啶(II)与(R)-1-氨基-2-丙醇发生缩合反应的投料摩尔比为1∶0.85-1.5，优选1∶1-1.3。

所述4，6-二氯-5-硝基嘧啶(II)与(R)-1-氨基-2-丙醇发生缩合反应的促进剂为碱金属或碱上金属的氢氧化物、碱金属或碱上金属的氢化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐，优选氢氧化钾、叔丁醇钾或叔丁醇镁。

所述还原环合反应的还原剂为锌粉、铁粉、保险粉、水合肼或催化加氢，优选锌粉或保险粉。

所述还原环合反应的环合剂为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酰胺，优选甲酸。

所述氨解反应的氨化剂为氨水或液氨。