[发明专利]替诺福韦中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇的制备方法有效

专利信息
申请号: 201310291885.0 申请日: 2013-07-12
公开(公告)号: CN103408547A 公开(公告)日: 2013-11-27
发明(设计)人: 许学农 申请(专利权)人: 苏州明锐医药科技有限公司;许学农
主分类号: C07D473/34 分类号: C07D473/34
代理公司: 苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239 代理人: 丁秀华
地址: 215000 江苏省苏州*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 替诺福韦 中间体 氨基 嘌呤 丙醇 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域,特别涉及一种替诺福韦中间体的制备方法。

背景技术

替诺福韦酯富马酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate,Tenofovir,TDF)是由美国吉尔德(Gilead Sciences)公司研发的用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)感染的新药。于2001年获准在美国上市,商品名为韦瑞德(Viread)。全球已有包括中国在内的超过100个国家批准替诺福韦用于艾滋病的治疗。此外,2008年美国食品药品管理局(FDA)批准了替诺福韦酯用于治疗慢性乙型肝炎的新适应症。目前,已经有30多个国家和地区获得了该新型适应症的批准。2011年中国食品药品监督管理局(SFDA)批准替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的新药临床试验,该药在中国的注册和批准,将给中国的慢性乙肝患者带来新的治疗选择。

替诺福韦酯为单磷酸腺苷的无环核苷磷酸二酯类似物,属于核苷酸类逆转录酶抑制剂。替诺福韦是前药,化学名称为:(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。

吉尔德公司原研的美国专利第US5935946号和第US5922695号报道了以腺嘌呤和S-缩水甘油经催化氢化、成环偶联及酯化水解等反应制得替诺福韦酯。对于手性羟基的引入,中国专利第CN102899367号、第CN102863445号、第CN102295660号、第CN101906119号和第CN101648974号等报道了以手性氯丙醇、(R)-环氧丙烷、(R)-乳酸酯及(R)-1,2-丙二醇为原料,分别与腺嘌呤发生缩合反应生成(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)的方法。中国专利第CN102060876号和第CN101870713号报道了以(R)-碳酸丙烯酯为原料与腺嘌呤缩合生成中间体(I)的方法。除此以外,在缩合、酯化及水解反应的先后顺序和氨基、羟基等官能团的保护方法上也有较多的研究报道。

综上所述,尽管制备替诺福韦及酯的方法多种多样,但其母核原料均为腺嘌呤。因而在发生缩合反应时,或者需要将氨基保护,或者需要通过不同的催化剂来增强其反应的选择性。所以现有工艺普遍步骤较多,且质量难以控制。《Organic Process Research&Development》2010年,第14期,第1194-1201页研究报道了多种已有的工艺制备方法,指出现有以腺嘌呤为起始原料的合成工艺过程中,在生成中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)的同时,还会不同程度地产生工艺杂质(V)和(VI)。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷,本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念,提供一种改进的替诺福韦中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)的制备方法,该制备方法具有原料易得、工艺简洁、成本较低和质量可控等特点,故而利于该原料药的工业化生产,促进其经济技术的发展。

为了实现上述目的,本发明所提供的主要技术方案如下:一种替诺福韦中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)的制备方法,

所述制备方法,其制备步骤包括:以4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)为原料,与(R)-1-氨基-2-丙醇发生缩合反应生成(R)-4-[N-(2-羟基丙基)胺基]-5-硝基-6-氯嘧啶(III),中间体(III)经还原环合反应生成(R)-1-(6-氯嘌呤-9-基)-2-丙醇(IV),中间体(IV)经过氨解反应生成替诺福韦中间体(R)-1-(6-氨基嘌呤-9-基)-2-丙醇(I)。

此外,本发明还包括如下附属技术方案:

所述4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)与(R)-1-氨基-2-丙醇发生缩合反应的投料摩尔比为1∶0.85-1.5,优选1∶1-1.3。

所述4,6-二氯-5-硝基嘧啶(II)与(R)-1-氨基-2-丙醇发生缩合反应的促进剂为碱金属或碱上金属的氢氧化物、碱金属或碱上金属的氢化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的醇盐,优选氢氧化钾、叔丁醇钾或叔丁醇镁。

所述还原环合反应的还原剂为锌粉、铁粉、保险粉、水合肼或催化加氢,优选锌粉或保险粉。

所述还原环合反应的环合剂为甲酸、甲酸甲酯、甲酸乙酯或甲酰胺,优选甲酸。

所述氨解反应的氨化剂为氨水或液氨。

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