[发明专利]一种适用于婴幼儿及儿童的口服固体颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂的制备方法，具体地说，涉及一种以奥司他韦为主药的适用于婴幼儿及儿童的口服固体颗粒及制备方法。

技术背景

奥司他韦（Oseltamivir）作为一种最新研制的神经氨酸酶抑制剂，广泛应用于临床，其化学名为（3R,4R,5S）-4-乙酰胺-5-氨基-3（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下：

奥司他韦可作用于流感病毒表面糖蛋白-神经氨酸酶（NA），从而抑制病毒复制及在呼吸道中的传播，是一种高选择性流感病毒NA抑制剂。奥司他韦于1999年在瑞士上市，上市后的大量临床实践证实奥司他韦具有对A、B型流感病毒具有效、不易耐药和患者耐受性好、安全性高等优点，是一种非常安全、有效的流感预防和治疗用药，也是目前国际上公认的抗禽流感病毒、甲型H1N1流感病毒最有效的药物。1999年奥司他韦上市时仅批准用于成人甲型和以乙型流感的治疗。经过以后长期的临床实践，到2012年12月，经FDA批准，奥司他韦可用于2周龄以上的婴幼儿及儿童使用。AAP、WHO一致推荐刚出生的新生儿即可用药。

微丸是指直径小于2.5mm的小球状口服剂型。将主药与阻滞剂等混合制丸或先制成丸芯后包缓、控释膜衣而制备的缓释与控释微丸，由于属剂量分散型制剂，一次剂量有多个单元组成，于单剂量剂型相比具有许多优点：能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；通过几种不同释药速度的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反映；其释药行为是组成一个剂量的多个小丸组成复方影响，在体内的吸收具有良好的重现性；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；安全系数高；因此缓、控释微丸是目前认为较理想的缓、控释剂型之一，是目前缓、控释制剂发展的方向。

现在已上市的奥司他韦为普通胶囊剂，需要吞服或者送水吞服，但对于婴幼儿及儿童不能或者不愿自主完成吞咽动作，且不懂得治疗的必要性，同时由于奥司他韦具有很强烈的苦味，往往不配合治疗，对于疾病的治疗带来了很大的困难。因此，改善病人的依从性，这对于婴幼儿及儿童尤为重要。一般需加入大量的甜味剂来掩盖药物的苦味，但添入大量的甜味剂即使人体感觉开始甜但随后感觉苦，主要原因在于人体感觉苦味的敏感部位在于舌根，而且舌根对苦味的敏感性很强，同时大量服用矫味剂对身体有害。因此，有很多研究者采用包裹技术如物理化学法制备含药微囊，物理法如流化床包衣法制备微丸或颗粒，喷雾干燥法制备含药微囊和微球，制备得到苦味药物的颗粒来掩味，这些方法中物理化学的方法在实验研究中应用较多，但其不能完全包封药物，依旧可产生一定的不良口味，并且生产可行性差；物理方法大生产较为可行，但流化床制得的颗粒粒径较大；喷雾干燥的方法制得的粒径较小，但载药量和包封率较低。

为解决这一问题，我们采用了新的处方组合以奥司他韦为主药，在保证发挥药效和安全的前提下，制备了适用于婴幼儿及儿童的口服固体颗粒且对处方和工艺进行了进一步优化，该方法制备的固体颗粒粒径较小（且又能掩盖苦味，婴幼儿及儿童的顺应性好，可进一步制成胶囊剂、口崩片、咀嚼片、混悬剂、颗粒剂。同时，本发明的制备方法简单、药物稳定好、重现性高、易于大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有奥司他韦的包衣细微丸的颗粒及制备方法，该微丸无嗅无味，粒度可以制备适合儿童尤其是婴幼儿服用的剂型，用于儿童尤其是婴幼儿流感的预防和治疗。

本发明的另一个目的是提供一种以奥司他韦为活性成分的新的处方组合，该组合适用于我们选定的流化床层积包衣工艺中，能够提供一种工艺简单、药物稳定、重现性高的制剂中间体，可进一步制成胶囊剂、口崩片、咀嚼片、混悬剂、颗粒剂。

本发明采用的技术方案为：

一种口服药物微丸组合物，由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯中的药物为奥司他韦或其药学上可接受的盐，其占微丸总重量的10%-40%，包衣层所用材料为聚丙烯酸树脂IV，其占微丸总重量的1%-50%，微丸粒径为0.10-0.50mm。

优选的，微丸粒径为0.15-0.35mm，包衣层占微丸总重量的5%-50%；奥司他韦的盐为磷酸奥司他韦。

本发明文中所述奥司他韦，若无特别声明均指磷酸奥司他韦。