[发明专利]一种舒尼替尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种舒尼替尼的重要中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺的制备方法。

背景技术

舒尼替尼(Sunitinib，Sutent)是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，是一种双通道、多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给、显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体征等特点，广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤治疗，依从性好、不良反应轻、口服方便，市场前景好。

2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺是用于舒尼替尼合成的一个重要中间体。分子式为：C₁₄H₂₃N₃O₂，结构式如下：

目前报道的上述舒尼替尼中间体的合成方法主要是以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过亚硝化还原反应得到四取代的吡咯，然后经水解脱羧、酰胺化，再利用Vilsmeier-Hacck反应上醛基等反应得到中间体Ⅰ。

上述这些合成路线，反应步骤至少四步，多则六步，反应步骤越多，产率就越低，三废也就越多。水解脱羧过程易产生双脱羧等副产物，Vilsmeier-Hacck反应所用物腐蚀性强，使用的乙酰乙酸叔丁酯市场价格较高，合成成本高，不易推广。总体上，该类合成工艺路线相对复杂，反应时间较长，产率较低，规模化生产难度大，环境友好性不强。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的舒尼替尼中间体的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种舒尼替尼中间体的制备方法，舒尼替尼中间体的化学名称为2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺，所述方法包括如下步骤：

（1）、使双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应生成化合物II，反应方程式如下：

（2）、使乙酰乙酸甲酯依次发生亚硝化反应、还原反应后，与步骤（1）所得化合物II反应生成化合物III，反应方程式如下：

上式中：还原剂为金属粉；

（3）、使步骤（2）所得化合物III在二异丁基氢铝(DIBAL-H)的存在下发生还原反应生成化合物I，即舒尼替尼中间体，反应方程式如下：

根据本发明的一个具体方面：步骤（1）中，使所述缩合反应在溶剂水中，温度0℃～50℃下进行，双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺的投料摩尔比为1:0.5～5，反应结束后，通过减压蒸馏除去水和未反应的原料，得到化合物II的粗产物，直接用于下一步反应。进一步地，优选使反应在温度20℃～35℃下进行，双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺的投料摩尔比优选为1:1.05～1.5。

根据本发明的又一具体方面：步骤（2）中，亚硝化反应的温度可以为0℃～40℃，还原剂可以为选自铁粉、锌粉及锡粉中的一种或多种的组合。优选地，步骤（2）中，硝化反应的温度为20℃～30（例如25℃）。

根据本发明，步骤（2）的一个实施过程如下：将乙酰乙酸甲酯溶解在醋酸中，然后滴加亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕后，保持在反应温度下搅拌2～8小时，进行亚硝化反应，然后加入还原剂，加热回流1～6小时，进行还原反应，反应结束，趁热过滤，将所得滤液与步骤（1）所得化合物I混合，继续回流1～8小时后，冷却，析出固体，烘干，所得产物直接用于下一步反应。优选地，其中乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠的投料摩尔比为1:2.1～2.3。

根据本发明：步骤（3）中，化合物III在二异丁基氢铝的投料摩尔比可以为1:1～10，反应温度可以为40℃～65℃。优选地，化合物III在二异丁基氢铝的投料摩尔比为1:1.1～2，反应温度为48℃～52℃。

根据本发明，步骤（3）的一个实施过程如下：将步骤（2）所得化合物III加入到四氢呋喃中，加热至40℃～65℃，分批加入二异丁基氢铝，反应2～12小时，趁热过滤，蒸出大部分溶剂，冷后滤出固体，将固体加入甲醇中，加热溶解，加活性碳回流半小时进行脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤得黄色晶体，即为舒尼替尼中间体。

由于上述技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有以下优点：