[发明专利]一种舒尼替尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种舒尼替尼中间体的制备方法，所述舒尼替尼中间体的化学名称为2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酰(N,N-二乙基乙二)胺，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

（1）、使双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺发生缩合反应生成化合物II，反应方程式如下：

（2）、使乙酰乙酸甲酯依次发生亚硝化反应、还原反应后，与步骤（1）所得化合物II反应生成化合物III，反应方程式如下：

上式中：所述的还原剂为金属粉；

（3）、使步骤（2）所得化合物III在二异丁基氢铝(DIBAL-H)的存在下发生还原反应生成化合物I，即所述舒尼替尼中间体，反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，使所述缩合反应在溶剂水中，温度0℃～50℃下进行，双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺的投料摩尔比为1:0.5～5，反应结束后，通过减压蒸馏除去水和未反应的原料，得到化合物II的粗产物，直接用于下一步反应。

3.根据权利要求2所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，使反应在温度20℃～35℃下进行，双乙烯酮与N,N-二乙基乙二胺的投料摩尔比为1:1.05～1.5。

4.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述亚硝化反应的温度为0℃～40℃，所述的还原剂为选自铁粉、锌粉及锡粉中的一种或多种的组合。

5.根据权利要求4所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述亚硝化反应的温度为20℃～30℃。

6.根据权利要求1至5中任一项权利要求所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）的实施过程如下：将乙酰乙酸甲酯溶解在醋酸中，然后滴加亚硝酸钠的水溶液，滴加完毕后，保持在反应温度下搅拌2～8小时，进行亚硝化反应，然后加入还原剂，加热回流1～6小时，进行还原反应，反应结束，趁热过滤，将所得滤液与步骤（1）所得化合物I混合，继续回流1～8小时后，冷却，析出固体，烘干，所得产物直接用于下一步反应。

7.根据权利要求6所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠的投料摩尔比为1:2.1～2.3。

8.根据权利要求1所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，化合物III在二异丁基氢铝的投料摩尔比为1:1～10，反应温度为40℃～65℃。

9.根据权利要求8所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，化合物III在二异丁基氢铝的投料摩尔比为1:1.1～2，反应温度为48℃～52℃。

10.根据权利要求8或9所述的舒尼替尼中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）的实施过程如下：将步骤（2）所得化合物III加入到四氢呋喃中，加热至40℃～65℃，分批加入二异丁基氢铝，反应2～12小时，趁热过滤，蒸出大部分溶剂，冷后滤出固体，将固体加入甲醇中，加热溶解，加活性碳回流半小时进行脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤得黄色晶体，即为所述舒尼替尼中间体。