[发明专利]药物组合物复方消化酶胶囊（II）及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体而言，本发明涉及一种复方消化酶胶囊(II)。另外，本发明还涉及上述产品的制备方法及其中间体等。

背景技术

复方消化酶制剂，可以包含在消化道不同部位起作用的酶，如胃蛋白酶和胰酶，同时也希望它们在消化道不同部位释放。例如，中国专利200710177613公开了复方消化酶胶囊，然而其中胃蛋白酶和胰酶分别是以胃溶包衣片和肠溶包衣片的形式存在于胶囊中，前者是为了保持胃蛋白酶的稳定性，但是这样，如果咀嚼服用，肠溶包衣片将被破坏而使其中的胰酶受到破坏，如果吞服，由于胃溶包衣叠加胶囊的阻挡，使得胃蛋白酶不能很快释放到胃液中，甚至可能进入碱性的肠道中，影响胃蛋白酶的使用效率。

本发明人经过长期研究，发现即使不对胃蛋白酶进行包衣，只要辅料配方得当，也能在复方消化酶制剂中保持胃蛋白酶颗粒的稳定；而且，在制备工艺中，制备胃蛋白酶颗粒的辅料和设备可以和部分制备胰酶肠溶颗粒的通用，由此进一步节约了制备成本，简化了工艺。另外，配合本发明人发现的高活性、高自激活性和激活温度适宜的胰酶，其中激活的最适温度接近于生理温度，并且在低温下几乎没有自激活性。因此，这样形成的复方制剂特别适合实际的施用和储运、保存。

发明内容

本发明的要解决的技术问题在于提供新的复方消化酶胶囊（II）。另外，本发明还涉及该复方消化酶胶囊（II）的制备方法及应用等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了复方消化酶胶囊（II），其由胶囊壳以及装在胶囊壳中的胃蛋白酶颗粒和胰酶肠溶颗粒组成，其中胃蛋白酶颗粒由胃蛋白酶、蔗糖、糊精和羟丙甲基纤维素组成；其中胰酶肠溶颗粒由丸芯和包裹在丸芯外的包衣组成，其中丸芯由胰酶、蔗糖、糊精和羟丙甲基纤维素组成，包衣由聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。

在本文中，编号（II）是本领域技术人员所熟知的药典上药品通用名称的命名规则，用以区别现有的“复方消化酶胶囊”。该编号本身没有成分和含量等特征的限定作用。优选在本发明第一方面的复方消化酶胶囊（II）中，胃蛋白酶颗粒和胰酶肠溶颗粒的重量比为0.7-1.2：8-12，优选为0.9-1.1：9-10，更优选为1：9.5。

目前药用辅料非常多，选取既要具有优良药剂学性质、还要成本便宜并能有较多的共有工艺的辅料，则非常困难。所以，优选在本发明第一方面的复方消化酶胶囊（II）中，胃蛋白酶颗粒中，胃蛋白酶、蔗糖、糊精和羟丙甲基纤维素的重量比为40-60：28-38：13-22：0.3-1，优选为45-55：30-36：15-20：0.5-0.7，更优选为50：33：17：0.6。

也优选在本发明第一方面的复方消化酶胶囊（II）中，胰酶肠溶颗粒中，胰酶、蔗糖、糊精和羟丙甲基纤维素的重量比为23-35：3-12：2-7：0.3-1，优选为25-30：6-10：3-5：0.5-0.7，更优选为28：8：4：0.6。

还优选在本发明第一方面的复方消化酶胶囊（II）中，胰酶肠溶颗粒中，聚丙烯酸树脂、柠檬酸三乙酯和滑石粉的重量比为23-35：1-5：5-12，优选为27-31：2-4：6-9，更优选为29：3：7.5。

另外优选在本发明第一方面的复方消化酶胶囊（II）中，胰酶肠溶颗粒中，丸芯和包衣的重量比为优选为2-8：1-3，优选为4-6：1.5-2.5，更优选为5：2。

优选在本发明第一方面的复方消化酶胶囊（II）中，胰酶的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示，或是在SEQ ID NO：2所示序列上添加、确实和/或取代一个或几个氨基酸残基而得的。

在本发明的具体实施方式中，胰酶的氨基酸序列如SEQ ID NO：2所示。该胰酶除了具有高活性之外，还具有高自激活性，而且激活的最适温度接近于生理温度，并且在低温下几乎没有自激活性，因此特别适合实际的施用和储运、保存。该胰酶可以是化学合成的，但是优选是通过重组DNA技术表达获得的，如通过核苷酸序列如SEQ ID NO：1所示的基因来表达制备。

在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的复方消化酶胶囊（II）的制备方法，其包括，

（1）将羟丙甲基纤维素溶于乙醇和水的混合溶液中，配制成羟丙甲基纤维素的乙醇水溶液，优选配制成1.5-3%（如2%）（W/W）羟丙甲基纤维素的乙醇水溶液；

（2）将胃蛋白酶、蔗糖和糊精混合后与步骤（1）获得的羟丙甲基纤维素的乙醇水溶液离心造粒成胃蛋白酶颗粒，优选造粒成粒径为0.9-1mm（优选0.95mm）的胃蛋白酶颗粒；