[发明专利]二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物及其结晶形式、以及它们的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物，二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物稳定转化物的结晶形式，以及它们的制备方法。 

背景技术

固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列；而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物，当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。如果固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。 

药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致，存在多晶型现象的药物由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和物理性质，如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度等。多晶型药物由于不同晶型之间理化性质的不同，可能对原料药及制剂的制备，原料药及制剂的稳定性，制剂的溶出度及生物利用度等产生影响。比如不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生物利用度的不同；不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺；不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异进而可能影响药品的质量可控性、安全性和有效性。 

由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法，该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，而 且在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射（XPRD）还可用于不同晶型比例的定量控制。 

二甲氧基多西紫杉醇，化学名为：4‐乙酰氧基‐2α‐苯甲酰氧基‐5β,20‐环氧‐1‐羟基‐7β,10β‐二甲氧基‐9‐氧代紫杉‐11‐烯‐13α‐基（2R,3S）‐3‐叔丁氧基羰基氨基‐2‐羟基‐3‐苯基丙酸酯（4‐acetoxy‐2α‐benzoyloxy‐5β，20‐epoxy‐1‐hydroxy‐7β,10β‐dlmethoxy‐9‐oxotax‐11‐en‐13α‐yl（2R,3S）‐3‐tert‐butoxycarbonylamino‐2‐hydroxy‐3‐phenylproplonate），通常也可以称为7Β,10Β‐二甲氧基多西紫杉醇（dimethoxy docetaxel），或者卡巴他赛（本发明以下统称为“卡巴他赛”，CAS号：183133‐96‐2），具有显著的抗癌和抗白血病功效，研究表明其即为存在上述多晶型现象的物质。 

卡巴他赛以及相关结晶形式的制备可以根据以下申请中的具体描述方法完成： 

国际申请WO 9630355或国际申请WO 9925704可以制备得到卡巴他赛，然而根据这些申请中的方法获得的产物并不是晶体物质。 

国际申请WO 200480026128公开了第一种卡巴他赛晶体化合物——卡巴他赛一丙酮溶剂化物，并进行了表征，确定为晶型A。 

国际申请WO 200980102389公开了卡巴他赛的乙醇化物、水合物及无水合物的五种晶型，分别是经由晶型A制备出晶型B、C、D、E和F，以及它们的制备方法，并对其中部分晶型进行了表征。 

然而，一种药物虽然存在多种晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，仅有部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成。因此，研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型。对于存在多晶型现象的药物，研发过程中需要考虑多晶型对原料药及制剂稳定性、对制剂溶出及生物利用度的影响，以及对原料药及制剂制备工艺的影响。 

上述晶型B、C、D、E和F的制备存在诸多缺点，包括制备程序繁 琐，例如无水晶型C、D、E的制备；或者制备条件苛刻，例如无水晶型B和E需要在100℃或更高温度下进行长时间处理。已知这几种晶型的卡巴他赛的熔点或者分解点在150℃左右，长时间高温处理易引起产品分解，最终导致杂质增多，纯度降低。而相同晶型的异核晶体，包括卡巴他赛乙醇化物或者乙醇/水异溶剂化物的制备更是复杂，必须先制备出无水晶型，然后在后者的基础上才能制备出来。